Epetraborole bij patiënten met <i>Mycobacterium abscessus</i> longziekte (REBOUND)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
2. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.

3. Patiënten met MABc-longziekte, die voldoen aan de volgende (a) Microbiologische, (b) Klinische, (c) Radiologische criteria:

   a. Microbiologische criteria: i. Documentatie van ten minste 1 Pre-Study MABc-positief respiratoir monster (sputum of diep bronchiaal specimen) verzameld volgens de standaardzorg binnen 6 maanden voor het ondertekenen van de toestemmingsverklaring.

   ii. Ten minste 1 Screening MABc-positief opgehoest of geïnduceerd sputummonster.
   b. Klinische criteria: Ten minste 2 van de volgende door de patiënt gerapporteerde klinische symptomen: i. Pijn op de borst ii. Chronische hoest iii. Bloed ophoesten iv. Vermoeidheid v. Koorts (gedocumenteerd met thermometer) vi. Slijm (sputum) productie vii. Nachtzweten (doorweekt zweten zonder andere duidelijke etiologie, bv. perimenopauzaal) viii. Slechte eetlust ix. Kortademigheid x. Gewichtsverlies (onbedoeld, meer dan 5% van het gebruikelijke gewicht in 6 tot 12 maanden).
   c. Radiologische criteria: Niet-contrast thorax CT-scan binnen 4 maanden voor het ondertekenen van de ICF (Pre-Study thorax CT) of binnen de Screeningperiode (Screening thorax CT) met afwijkingen consistent met MABc-LD gebaseerd op lokale interpretatie (bv. Onderzoeker of lokale radioloog).

4. Patiënten die, naar mening van de onderzoeker, de komende 6 maanden geen start van richtlijn-geleide antibioticatherapie nodig hebben voor behandeling van MABc-LD, en voor wie een vertraging, om deel te nemen aan een placebo-gecontroleerde klinische studie, zowel redelijk als klinisch acceptabel wordt geacht.

5. Patiënten die bereid zijn om alle studieactiviteiten en -procedures gedurende de duur van de studie na te leven.

   1. Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode, indien van toepassing, als volgt: Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FOCPs; gedefinieerd in Bijlage 1, Contraceptie-eisen) moeten zich verbinden tot seksuele onthouding of het gebruik van ten minste 2 medisch geaccepteerde, effectieve anticonceptiemethoden (gedefinieerd in Contraceptie-eisen) van Screening tot het EOS-bezoek.
   2. Mannen die seksueel actief zijn met een FOCP moeten akkoord gaan met het gebruik van een effectieve barrière anticonceptiemethode (gedefinieerd in Contraceptie-eisen) van Screening tot het EOS-bezoek.
6. Patiënten waarvan wordt verwacht dat zij met voortgezette antimycobacteriële therapie en passende ondersteunende zorg van Screening tot het LFU-bezoek zullen overleven, naar oordeel van de Onderzoeker.

Exclusiecriteria:

1. Patiënten met de aanwezigheid van enige vermoedelijke of bevestigde ziekte of aandoening tijdens Screening of op het moment van randomisatie die, naar mening van de Onderzoeker, de beoordeling van symptoom-gebaseerde klinische respons kan verstoren, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

   • Radiologische aanwezigheid van cavitaire ziekte (gedefinieerd als een patiënt met een of meer holtes >2 cm interne diameter)
   • Cystic fibrosis of andere erfelijke aandoeningen van luchtwegciliadysfunctie (bv. primaire ciliaire dyskinesie)
   • Actieve allergische bronchopulmonale mycose
   • Verwachte of geplande longchirurgie voor behandeling van MABc-longziekte
   • Gedissemineerde MABc-infectie, of andere bekende of vermoedelijke niet-pulmonale infectiebron (bv. infectieuze endocarditis, osteomyelitis, meningitis, of urineweginfectie) die niet-studie antimicrobiële therapie vereist
   • Gelijktijdige longinfectie die antimicrobiële therapie vereist, inclusief infectie veroorzaakt door schimmels, virussen, niet-MABc mycobacteriën (bv. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii), of andere bacteriën (bv. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Opmerking: Patiënten met MABc-longziekte en gelijktijdige niet-MABc longinfectie die antimicrobiële therapie vereist, moeten de antimicrobiële behandeling voor de niet-MABc infectie voltooien vóór randomisatie.
   Patiënten met respiratoire monsterkweken die groei bevatten van niet-MABc organismen die door de Onderzoeker worden beschouwd als respiratoire kolonisatoren en die geen specifieke antimicrobiële therapie vereisen of ontvangen, kunnen in aanmerking blijven.
   De Onderzoeker moet dergelijke gevallen bespreken met de Studieonderzoeker vóór randomisatie en de reden voor studiegeschiktheid in het brondocument vermelden.

2. Patiënten die brensocatib gebruiken en niet minstens 12 weken op een stabiele dosis zijn geweest.
3. Patiënten met actieve pulmonale maligniteit (primair of metastatisch) of enige maligniteit die chemotherapie of radiotherapie vereiste of zou vereisen binnen 1 jaar vóór randomisatie tot het LFU-bezoek.
4. Patiënten met een creatinineklaring (CrCl) van <30 mL/min, zoals geschat met de Cockcroft-Gault formule, tijdens Screening: Geschatte CrCl (mL/min) = (140 - Leeftijd [jaren]) × Werkelijk lichaamsgewicht [kg] × [0,85 indien Vrouw]) / (72 × Serumcreatinine [mg/dL]).

5. Patiënten met een van de volgende hematologische bevindingen:

   1. Hemoglobine <11,0 g/dL of <6,83 mmol/L.
   2. Donatie van bloed of plasma binnen 28 dagen vóór randomisatie; of symptomatisch bloedverlies of bloeding binnen 28 dagen vóór randomisatie.
   3. Reeds bestaande (aangeboren of verworven) aandoening van hematopoëse die het effect van EBO op hemoglobineniveaus aanzienlijk kan verergeren of mogelijk hemoglobineherstel na stopzetting van behandeling kan verhinderen, bijvoorbeeld thalassemie, sikkelcelziekte, hemolytische anemie, erfelijke beenmergfalen syndromen, myelodysplastische of myeloproliferatieve aandoeningen, beenmergtransplantatie.
6. Patiënten met ernstige hemoptoë binnen 28 dagen vóór randomisatie, gedefinieerd als >100 mL (ongeveer >7 eetlepels bloed) in een periode van 24 uur.
7. Patiënten met ernstige hepatische insufficiëntie, aangetoond door alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >3 × bovenlimiet normaal (ULN) of totaal bilirubine >2 × ULN, of klinische tekenen van cirrose of eindstadium leverziekte (bv. ascites, hepatische encefalopathie).
8. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven.
9. Patiënten met een gemiddeld QT-interval gecorrigeerd met Fridericia's formule (QTcF) >500 msec gebaseerd op 12-afleidingen ECG tijdens Screening.

10. Patiënten met een immunodeficiëntie of een immuungecompromitteerde aandoening en risico op een opportunistische longinfectie, inclusief:

    • Geschiedenis van longtransplantatie
    • Bekende geschiedenis van humane immunodeficiëntievirus (HIV) infectie plus ofwel een actieve acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-definiërende ziekte in de afgelopen 12 maanden, of een bekende cluster of differentiation 4 (CD4) telling <200/mm3 binnen de afgelopen 12 maanden
    • Neutropenie tijdens Screening (absoluut neutrofielen aantal <1.000 neutrofielen/mm3)
    • Gebruik van immunosuppressieve therapie tijdens Screening die naar mening van de Onderzoeker de patiënt risico kan geven op een opportunistische longinfectie, inclusief transplantatie afstotingsmedicatie en chronische systemische corticosteroïden gedefinieerd als ≥15 mg/dag prednison of systemisch equivalent voor >4 weken.
11. Patiënten met een verwachte start van nieuwe niet-studie antimycobacteriële therapie die op elk moment tussen Screening en EOT wordt toegediend.
12. Patiënten die hebben deelgenomen aan een klinische studie van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen (of 5 halfwaardetijden, wat langer is) vóór Screening.
13. Patiënten met enige eerdere blootstelling aan epetraborole.
14. Patiënten met enige aandoening die, naar mening van de Onderzoeker, interfereert met het veilig voltooien van de studie of naleving van studie-eisen, inclusief het onvermogen of de onwil van de patiënt om aan alle studiebeoordelingen en -bezoeken te voldoen.
15. Patiënten met overgevoeligheid voor enig EBO hulpstof (bv. microkristallijne cellulose, colloïdaal siliciumdioxide, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, polyvinylalcohol, titaandioxide, polyethyleenglycol, talk).
16. Patiënten met een geschiedenis van eosinofiele interstitiële pneumonitis.

Voor geschiktheidsdoeleinden mogen vitale functies, klinische laboratoriumtests en ECG's één keer worden herhaald als een abnormaal resultaat wordt waargenomen bij de initiële aflezing tijdens Screening.