Epetraborole em Doentes com Doença Pulmonar por Mycobacterium Abscessus (REBOUND)

Critérios de Inclusão:

1. Doentes do sexo masculino ou feminino com 18 anos de idade ou mais.
2. Dispostos e capazes de fornecer consentimento informado por escrito.

3. Doentes com doença pulmonar por MABc, que cumpram os seguintes critérios: (a) Microbiológicos, (b) Clínicos, (c) Radiológicos

   a. Critérios microbiológicos: i. Documentação de pelo menos 1 espécime respiratório positivo para MABc pré-estudo (escarro ou espécime brônquico profundo) colhido de acordo com o padrão de cuidados dentro de 6 meses antes da assinatura do formulário de consentimento.

   ii. Pelo menos 1 amostra de escarro expectorado ou induzido positivo para MABc no rastreio. b. Critérios clínicos: Pelo menos 2 dos seguintes sintomas clínicos relatados pelo doente: i. Dor torácica ii. Tosse crónica iii. Tosse com sangue iv. Fadiga v. Febre (documentada por termómetro) vi. Produção de muco (escarro) vii. Suores noturnos (transpiração profusa sem outra etiologia óbvia, por exemplo, perimenopausa) viii. Falta de apetite ix. Falta de ar x. Perda de peso (não intencional, superior a 5% do peso habitual em 6 a 12 meses) c. Critérios radiológicos: TAC torácica sem contraste dentro de 4 meses antes da assinatura do ICF (TAC torácica pré-estudo) ou dentro do Período de Rastreio (TAC torácica de rastreio) com anomalias consistentes com doença pulmonar por MABc com base na interpretação local (por exemplo, Investigador ou radiologista local).

4. Doentes que, na opinião do investigador, não necessitarão de iniciar terapia antibiótica orientada por diretrizes para o tratamento da doença pulmonar por MABc nos próximos 6 meses, e para os quais um atraso, para que o sujeito participe num ensaio clínico controlado por placebo, é considerado razoável e clinicamente aceitável.

5. Doentes dispostos a cumprir todas as atividades e procedimentos do estudo ao longo da duração do estudo.

   1. Os doentes devem concordar em utilizar um método eficaz de contraceção, se aplicável, da seguinte forma: Mulheres com potencial de engravidar (FOCPs; definidas no Apêndice 1, Requisitos de Contraceção) devem comprometer-se a abstinência sexual ou utilização de pelo menos 2 métodos de contraceção eficazes e medicamente aceites (definidos nos Requisitos de Contraceção) desde o Rastreio até à Visita de EOS
   2. Homens sexualmente ativos com uma FOCP devem concordar em utilizar um método de contraceção de barreira eficaz (definido nos Requisitos de Contraceção) desde o Rastreio até à Visita de EOS
6. Doentes com expectativa de sobrevivência com terapia antimicobacteriana contínua e cuidados de suporte apropriados desde o Rastreio até à Visita de LFU, na opinião do Investigador.

Critérios de Exclusão:

1. Doentes com presença de qualquer doença ou condição suspeita ou confirmada no Rastreio ou no momento da randomização que, na opinião do Investigador, possa confundir a avaliação da resposta clínica baseada em sintomas, incluindo, mas não se limitando a, o seguinte:

   • Presença radiológica de doença cavitária (definida como um doente com uma ou mais cavidades >2 cm de diâmetro interno)
   • Fibrose quística ou outras doenças hereditárias de disfunção ciliar das vias aéreas (por exemplo, discinesia ciliar primária)
   • Micose broncopulmonar alérgica ativa
   • Cirurgia pulmonar antecipada ou planeada para tratamento da doença pulmonar por MABc
   • Infeção disseminada por MABc, ou outra fonte de infeção conhecida ou suspeita não pulmonar (por exemplo, endocardite infeciosa, osteomielite, meningite, ou infeção do trato urinário) que requeira terapia antimicrobiana não pertencente ao estudo
   • Infeção pulmonar concomitante que requeira terapia antimicrobiana, incluindo infeção causada por fungos, vírus, micobactérias não-MABc (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii), ou outras bactérias (por exemplo, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Nota: Doentes com doença pulmonar por MABc e infeção pulmonar concomitante não-MABc que requeira terapia antimicrobiana devem completar o tratamento antimicrobiano para a infeção não-MABc antes da randomização. Doentes com culturas de espécimes respiratórios que contenham crescimento de organismos não-MABc que sejam considerados pelo Investigador como colonizadores do trato respiratório e que não necessitem ou recebam terapia antimicrobiana específica podem permanecer elegíveis. O Investigador deve discutir tais casos com o Investigador do Estudo antes da randomização e fornecer justificativa para elegibilidade no estudo no documento fonte.

2. Doentes em brensocatib que não tenham estado numa dose estável durante pelo menos 12 semanas.
3. Doentes com neoplasia maligna pulmonar ativa (primária ou metastática) ou qualquer neoplasia maligna que tenha requerido ou requereria quimioterapia ou radioterapia dentro de 1 ano antes da randomização até à Visita de LFU.
4. Doentes com depuração de creatinina (CrCl) de <30 mL/min, estimada pela fórmula de Cockcroft-Gault, no Rastreio: CrCl estimada (mL/min) = (140 - Idade [anos]) × Peso Corporal Real [kg] × [0,85 se Feminino]) / (72 × Creatinina Sérica [mg/dL]).

5. Doentes com qualquer dos seguintes achados hematológicos:

   1. Hemoglobina <11,0 g/dL ou <6,83 mmol/L.
   2. Doação de sangue ou plasma dentro de 28 dias antes da randomização; ou perda de sangue sintomática ou hemorragia dentro de 28 dias antes da randomização.
   3. Perturbação preexistente (congénita ou adquirida) da hematopoiese que possa agravar substancialmente o efeito do EBO nos níveis de hemoglobina ou potencialmente impedir a recuperação da hemoglobina após cessação do tratamento, por exemplo, talassemia, doença das células falciformes, anemia hemolítica, síndromes de falência da medula óssea hereditárias, perturbações mielodisplásicas ou mieloproliferativas, transplante de medula óssea
6. Doentes com hemoptises graves dentro de 28 dias antes da randomização, definidas como >100 mL (aproximadamente >7 colheres de sopa de sangue) em qualquer período de 24 horas.
7. Doentes com insuficiência hepática grave, evidenciada por alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) >3 × limite superior do normal (LSN) ou bilirrubina total >2 × LSN, ou sinais clínicos de cirrose ou doença hepática terminal (por exemplo, ascite, encefalopatia hepática).
8. Doentes grávidas ou a amamentar.
9. Doentes com intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) médio >500 msec com base no ECG de 12 derivações no Rastreio.

10. Doentes com imunodeficiência ou uma condição imunocomprometida e risco de infeção pulmonar oportunista, incluindo:

    • Histórico de transplante pulmonar
    • Histórico conhecido de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) mais uma doença definidora de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA) ativa nos últimos 12 meses, ou uma contagem conhecida de diferenciação de cluster 4 (CD4) <200/mm3 nos últimos 12 meses
    • Neutropenia no Rastreio (contagem absoluta de neutrófilos <1.000 neutrófilos/mm3)
    • Uso de terapia imunossupressora no Rastreio que, na opinião do Investigador, possa colocar o doente em risco de infeção pulmonar oportunista, incluindo medicação de rejeição de transplante e corticosteroides sistémicos crónicos definidos como ≥15 mg/dia de prednisona ou equivalente sistémico durante >4 semanas.
11. Doentes com início antecipado de nova terapia antimicobacteriana não pertencente ao estudo a ser administrada em qualquer momento entre o Rastreio e o EOT.
12. Doentes que tenham participado num ensaio clínico de um agente investigacional dentro de 30 dias (ou 5 meias-vidas, o que for mais longo) antes do Rastreio.
13. Doentes com qualquer exposição prévia a epetraborole.
14. Doentes com qualquer condição que, na opinião do Investigador, interfira com a capacidade de completar o estudo com segurança ou aderir aos requisitos do estudo, incluindo a incapacidade ou falta de vontade do doente em cumprir todas as avaliações e visitas do estudo.
15. Doentes com hipersensibilidade a qualquer excipiente do EBO (por exemplo, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, dióxido de titânio, polietilenoglicol, talco).
16. Doentes com histórico de pneumonia intersticial eosinofílica

Para fins de elegibilidade, sinais vitais, testes laboratoriais clínicos e ECGs podem ser repetidos uma vez se um resultado anormal for observado na leitura inicial durante o Rastreio.