Epetraborole hos patienter med Mycobacterium abscessus-lungsjukdom (REBOUND)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter som är 18 år eller äldre.
2. Villiga och kapabla att ge skriftligt informerat samtycke.

3. Patienter med MABc-lungsjukdom som uppfyller följande (a) Mikrobiologiska, (b) Kliniska, (c) Radiologiska

   a. Mikrobiologiska kriterier: i. Dokumentation av minst 1 MABc-positivt andningsprov (sputum eller djupt bronkialt prov) insamlat enligt standardvård inom 6 månader före undertecknandet av samtyckesformuläret.

   ii. Minst 1 MABc-positivt utsatt eller inducerat sputumprov vid screening. b. Kliniska kriterier: Minst 2 av följande patientrapporterade kliniska symtom: i. Bröstsmärta ii. Kronisk hosta iii. Hostblod iv. Trötthet v. Feber (dokumenterad med termometer) vi. Slem (sputum)produktion vii. Nattsvettningar (genomdränkande svettning utan annan uppenbar etiologi, t.ex. perimenopausala) viii. Dålig aptit ix. Andnöd x. Viktminskning (oavsiktlig, mer än 5 % av vanlig vikt inom 6 till 12 månader) c. Radiologiska kriterier: Icke-kontrastförstärkt bröst-CT-skanning inom 4 månader före undertecknandet av ICF (förstudie bröst-CT) eller inom screeningsperioden (screening bröst-CT) med avvikelser som är förenliga med MABc-LD baserat på lokal tolkning (t.ex. undersökare eller lokal radiolog).

4. Patienter som, enligt undersökarens bedömning, inte kommer att behöva påbörja riktlinjestyrd antibiotikaterapi för behandling av MABc-LD inom de kommande 6 månaderna, och för vilka en fördröjning, för att subjektet ska kunna delta i en placebokontrollerad klinisk prövning, anses både rimlig och kliniskt acceptabel.

5. Patienter som är villiga att följa alla studieaktiviteter och procedurer under hela studiens varaktighet.

   1. Patienter måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod, om tillämpligt, enligt följande: Kvinnor i barnafödande ålder (FOCPs; definierat i Bilaga 1, Preventivmedelskrav) måste förbinda sig till antingen sexuell avhållsamhet eller användning av minst 2 medicinskt accepterade, effektiva preventivmedel (definierat i Preventivmedelskrav) från screening genom EOS-besöket
   2. Män som är sexuellt aktiva med en FOCP måste gå med på att använda en effektiv barriärpreventivmetod (definierat i Preventivmedelskrav) från screening genom EOS-besöket
6. Patienter som förväntas överleva med fortsatt antimykobakteriell terapi och lämpligt stödjande vård från screening genom LFU-besöket, enligt undersökarens bedömning.

Exklusionskriterier:

1. Patienter med förekomst av någon misstänkt eller bekräftad sjukdom eller tillstånd vid screening eller randomiseringstillfället som, enligt undersökarens bedömning, kan förvirra bedömningen av symtombaserat kliniskt svar, inklusive men inte begränsat till följande:

   • Radiologisk förekomst av kavitär sjukdom (definierat som en patient med en eller flera kaviteter >2 cm inre diameter)
   • Cystisk fibros eller andra ärftliga störningar av luftvägsciliefunktion (t.ex., primär ciliär dyskinesi)
   • Aktiv allergisk bronkopulmonal mykos
   • Förväntad eller planerad lungkirurgi för behandling av MABc-lungsjukdom
   • Disseminerad MABc-infektion, eller annan känd eller misstänkt icke-pulmonal infektionskälla (t.ex., infektiös endokardit, osteomyelit, meningit, eller urinvägsinfektion) som kräver icke-studieantimikrobiell terapi
   • Samtidig lungsinfektion som kräver antimikrobiell terapi, inklusive infektion orsakad av svampar, virus, icke-MABc-mykobakterier (t.ex., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii), eller andra bakterier (t.ex., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Notering: Patienter med MABc-lungsjukdom och samtidig icke-MABc-lungsinfektion som kräver antimikrobiell terapi måste slutföra den antimikrobiella behandlingen för den icke-MABc-infektionen före randomisering. Patienter med andningsprovskulturer som innehåller tillväxt av icke-MABc-organismer som bedöms av undersökaren vara respiratoriska kolonisatörer och som inte kräver eller får specifik antimikrobiell terapi kan förbli berättigade. Undersökaren bör diskutera sådana fall med studieundersökaren före randomisering och ange motivering för studieberättigande i källdokumentet.

2. Patienter på brensocatib som inte har haft en stabil dos i minst 12 veckor.
3. Patienter med aktiv lungmalignitet (primär eller metastatisk) eller någon malignitet som krävde eller skulle kräva kemoterapi eller strålterapi inom 1 år före randomisering genom LFU-besöket.
4. Patienter med kreatininclearance (CrCl) av <30 ml/min, uppskattat med Cockcroft-Gault-formeln, vid screening: Uppskattad CrCl (ml/min) = (140 - Ålder [år]) × Faktisk kroppsvikt [kg] × [0,85 om Kvinna]) / (72 × Serumkreatinin [mg/dl]).

5. Patienter med något av följande hematologiska fynd:

   1. Hemoglobin <11,0 g/dl eller <6,83 mmol/l.
   2. Donation av blod eller plasma inom 28 dagar före randomisering; eller symtomatisk förlust av blod eller blödning inom 28 dagar före randomisering.
   3. Förekommande (medfödd eller förvärvad) störning av hematopoesen som skulle kunna förvärra effekten av EBO på hemoglobinnivåer avsevärt eller potentiellt förhindra hemoglobinåterhämtning efter behandlingsupphörande, till exempel talassemi, sickle cell-anemi, hemolytisk anemi, ärftliga benmärgssviktssyndrom, myelodysplastiska eller myeloproliferativa störningar, benmärgstransplantation
6. Patienter med svår hemoptys inom 28 dagar före randomisering, definierat som >100 ml (ungefär >7 msk blod) under någon 24-timmarsperiod.
7. Patienter med svår leversvikt, som visas av alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) >3 × övre normalgräns (ULN) eller totalt bilirubin >2 × ULN, eller kliniska tecken på cirros eller slutstadiums leversjukdom (t.ex., ascites, hepatisk encefalopati).
8. Patienter som är gravida eller ammar.
9. Patienter med ett medelvärde för QT-intervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >500 ms baserat på 12-avlednings EKG vid screening.

10. Patienter med en immunbrist eller ett immunsupprimerat tillstånd och risk för en opportunistisk lungsinfektion, inklusive:

    • Historia av lungtransplantation
    • Känd historia av human immunbristsvirus (HIV)-infektion plus antingen en aktiv förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-definierande sjukdom under de senaste 12 månaderna, eller ett känt kluster av differentiering 4 (CD4)-antal <200/mm3 inom de senaste 12 månaderna
    • Neutropeni vid screening (absolut neutrofilantal <1 000 neutrofiler/mm3)
    • Användning av immunosuppressiv terapi vid screening som enligt undersökarens bedömning kan placera patienten i risk för en opportunistisk lungsinfektion, inklusive transplantatavstötningsmedel och kroniska systemiska kortikosteroider definierat som ≥15 mg/dag prednison eller systemisk ekvivalent i >4 veckor.
11. Patienter med förväntad start av ny icke-studie antimykobakteriell terapi som ska administreras när som helst mellan screening och EOT.
12. Patienter som har deltagit i en klinisk prövning av ett undersökningspreparat inom 30 dagar (eller 5 halveringstider, vilket som är längre) före screening.
13. Patienter med någon tidigare exponering för epetraborole.
14. Patienter med något tillstånd som, enligt undersökarens bedömning, stör förmågan att säkert slutföra studien eller följa studiekraven, inklusive patientens oförmåga eller ovilja att följa alla studiebedömningar och besök.
15. Patienter med överkänslighet mot något EBO-hjälpämne (t.ex., mikrokristallin cellulosa, kolloidalt kiseldioxid, croscarmellosnatrium, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioxid, polyetylenglykol, talk).
16. Patienter med historia av eosinofil interstitiell pneumonit

För berättigandesyften kan vitalparametrar, kliniska laboratorietester och EKG upprepas en gång om ett abnormalt resultat observeras vid initial avläsning under screening.