Blinatumomab sous-cutané plus Ponatinib pour la LAL-B BCR-ABL+
Étude de phase II du blinatumomab sous-cutané plus ponatinib pour la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B BCR-ABL positive
La leucémie aiguë lymphoblastique à cellules B (LAL-B) est un cancer du sang agressif ; environ 30 % des cas de LAL-B chez les adultes présentent une mutation appelée BCR-ABL qui favorise la maladie.
Le blinatumomab est un médicament à base d'anticorps qui cible les cellules de LAL-B et aide le système immunitaire à les éliminer. Il est généralement administré par voie intraveineuse, mais une formulation plus récente peut être administrée sous la peau. Le ponatinib est un médicament, pris par voie orale, qui cible et élimine les cellules leucémiques présentant la mutation BCR-ABL.
L'objectif de cet essai clinique est de tester l'efficacité du traitement des patients atteints de LAL-B positive pour BCR-ABL avec du blinatumomab administré par voie sous-cutanée (sous la peau) combiné à des comprimés de ponatinib. L'étude évaluera également les effets secondaires qui surviennent avec cette combinaison.
Les participants recevront d'abord des comprimés de ponatinib pendant 70 jours, ainsi que de la prednisone pendant le premier mois. Cela sera suivi d'injections de blinatumomab 3 fois par semaine pendant 4 semaines, répétées sur 5 cycles de traitement, avec du ponatinib. Les participants continueront ensuite les comprimés de ponatinib seuls pendant 5 ans à partir du début du traitement.
Pendant le traitement, les participants subiront régulièrement des analyses de sang et de moelle osseuse pour évaluer l'efficacité du traitement et vérifier les effets secondaires. L'impact de ces traitements sur leur qualité de vie sera également évalué.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai clinique de phase II évaluera l'efficacité et la tolérance du blinatumomab (blina) sous-cutané (sc) combiné au ponatinib pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B BCR-ABL (Ph) positive non traités auparavant.
Les participants recevront, après une brève pré-phase stéroïdienne, une thérapie d'induction avec ponatinib 30 mg/jour pendant 70 jours, avec de la prednisone pendant le premier mois. Ils recevront ensuite 5 cycles de thérapie de consolidation avec blina sc. Le premier cycle consistera en blina 250 mcg sc quotidiennement pendant 7 jours, puis 500 mcg sc 3 fois/semaine pendant 3 semaines. Les cycles 2 à 5 consisteront en blina 500 mcg sc 3 fois/semaine pendant 4 semaines. Il y aura une pause de 2 semaines entre chaque cycle de consolidation. Le ponatinib se poursuivra à 30 mg quotidiennement jusqu'à la fin de la consolidation. Les participants recevront ensuite une thérapie de maintenance avec ponatinib 15 mg/jour jusqu'à 5 ans après le début de l'induction.
Une chimiothérapie intrathécale sera administrée pour un total de 15 doses ; cela inclura 7 doses pendant l'induction, 1 dose entre chaque cycle de consolidation, et 4 pendant la maintenance.
L'efficacité sera déterminée par des évaluations de la moelle osseuse pour la MRD à différents moments. Le critère d'évaluation principal est la réponse de la maladie résiduelle mesurable (MRD) après la fin du cycle de consolidation 2, à la fois par PCR BCR-ABL (MRD4 ou plus) et par IgR (négativité MRD par Clonoseq[R]). Le taux de RC, la durée de réponse MRD, la SGR et la SG seront également évalués.
La toxicité sera évaluée tout au long de l'étude et classée à l'aide de CTCAE V5. La qualité de vie sera évaluée à différents moments à l'aide de QLQ-C30.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Joseph Brandwein, MD, FRCPC
- Numéro de téléphone: 780-407-5184
- E-mail: jbrandwe@ualberta.ca
Lieux d'étude
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Alberta
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Edmonton, Alberta, Canada, T6G 2G3
- University of Alberta
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Contact:
- Joseph Brandwein, MD, FRCPC
- Numéro de téléphone: 7804075184
- E-mail: jbrandwe@ualberta.ca
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- LAL Ph positif [soit t(9;22) et/ou BCR-ABL1 positif], CD19 positif
- Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
- Aucun traitement d'induction antérieur pour la LAL. Une brève pré-phase par corticostéroïdes (< 1 semaine), ou l'hydroxyurée pour la cytoréduction ou le contrôle des symptômes est autorisée.
3. Plus de ou égal à 5 % de blastes dans la moelle osseuse.
4. État général ≤ 2 (échelle ECOG, voir annexe IV)
5. Fonction organique adéquate : 5.1.5.1 Hépatique :
Fonction hépatique adéquate définie par les critères suivants (sauf si les valeurs élevées sont jugées liées à la maladie leucémique) :
Bilirubine sérique totale inférieure à 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas de syndrome de Gilbert ou de maladie de Meulengracht. Alanine aminotransférase (ALT) inférieure à 3 fois la LSN. Aspartate aminotransférase (AST) inférieure à 3 fois la LSN. 5.1.5.2 Pancréatique :
- Lipase sérique inférieure à 2 fois la LSN. 5.1.5.3 Rénale :
- Clairance de la créatinine estimée ≥ 40 mL/min. 5.1.5.4 Cardiaque :
- Fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %
Critères d'exclusion :
- Infection non contrôlée
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection chronique par le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C
Présence d'une maladie cardiovasculaire d'importance clinique au cours des 3 derniers mois. Ceci inclut :
5.2.3.1 Angor instable. 5.2.3.2 Infarctus du myocarde. 5.2.3.3 Accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral. 5.2.3.4 Infarctus vasculaire périphérique, claudication et/ou revascularisation. 5.2.3.5 Insuffisance cardiaque congestive symptomatique. 5.2.3.6 Tachyarythmies auriculaires/ventriculaires cliniquement significatives. 5.2.3.7 Événement thromboembolique veineux nécessitant une anticoagulation systémique.
Veuillez consulter le promoteur en cas de préoccupations spécifiques en dehors de ces critères.
- Hypertension non contrôlée
Antécédents ou présence d'une pathologie ou d'un événement du SNC cliniquement pertinent.
Cela peut inclure, par exemple :
épilepsie, convulsions infantiles ou adultes, parésie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésions cérébrales graves, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.
Avant d'exclure un sujet potentiel, veuillez consulter le promoteur.
- Toute autre maladie ou affection médicale concomitante qui pourrait être exacerbée par le traitement ou compliquer sérieusement le respect du protocole.
Antécédents de malignité autre que la LAL dans les 3 ans précédant le début du traitement spécifié par le protocole, sauf pour :
- malignité traitée avec intention curative et sans maladie active connue pendant 3 ans avant l'inclusion, et considérée comme à faible risque de récidive par le médecin traitant
- cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin adéquatement traité sans preuve de maladie
- carcinome in situ du col utérin adéquatement traité sans preuve de maladie
- carcinome canalaire in situ du sein adéquatement traité sans preuve de maladie
- néoplasie intraépithéliale prostatique sans preuve de cancer de la prostate
- Malignité hématologique antérieure et/ou alloSCT ; ceci inclut la LMC connue
- Traitement concomitant ou antérieur (dans les 30 jours) avec un autre agent expérimental ou médicament d'étude
- Le sujet féminin est enceinte ou allaite ou prévoit de devenir enceinte/allaiter pendant le traitement, et pendant 4 mois supplémentaires après la dernière dose du traitement spécifié par le protocole
- Incapacité à avaler ou absorber des comprimés
- Sujet considéré comme inadapté à l'étude pour toute autre raison selon le jugement du médecin. Avant d'exclure un sujet potentiel, veuillez consulter le promoteur.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement par blinatumomab sous-cutané plus ponatinib
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Les études précédentes ont utilisé du blinatumomab intraveineux combiné à un TKI (ponatinib ou dasatinib) pour les patients atteints de LAL BCR-ABL positif.
Cette étude utilise du blinatumomab sous-cutané combiné au ponatinib pour les patients précédemment non traités atteints de cette maladie. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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• Taux de MR4 pour BCR-ABL1 par PCR après 2 cycles de blinatumomab
Délai: À la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle dure 28 jours).
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Après 2 cycles de blinatumomab, la moelle osseuse sera testée pour la maladie résiduelle minimale (MRD) par PCR pour BCR-ABL.
Le taux de MRD4 (MRD<10[-4]) à ce moment constituera un critère d'évaluation principal. |
À la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle dure 28 jours).
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Réponse moléculaire complète (RMC) par IgR (Clonoseq[R]) après 2 cycles de blinatumomab.
Délai: À la fin du cycle 2 de Blinatumomab (chaque cycle durant 28 jours).
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Après 2 cycles de Blinatumomab, la moelle osseuse sera testée pour la maladie résiduelle minimale (MRD) par Clonoseq.
Le taux de négativité de la MRD par IgR constituera un critère d'évaluation principal.
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À la fin du cycle 2 de Blinatumomab (chaque cycle durant 28 jours).
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse complet
Délai: Déterminé à la fin de la phase d'induction de 70 jours
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Taux de réponse complet (RC et RCh) du ponatinib + prednisone
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Déterminé à la fin de la phase d'induction de 70 jours
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Expérience du patient et de l'aidant
Délai: Au dépistage, à la fin de l'induction (jour 70), à la fin des cycles 2 et 5 de blinatumomab, et un an après le début du traitement d'entretien par ponatinib.
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Scores EORTC QLQ-C30
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Au dépistage, à la fin de l'induction (jour 70), à la fin des cycles 2 et 5 de blinatumomab, et un an après le début du traitement d'entretien par ponatinib.
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Durée de la réponse moléculaire
Délai: À partir du moment de la rémission documentée au jour 70 de l'induction, jusqu'à la date de la première progression moléculaire documentée, évaluée jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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La durée de la MR4 par PCR et de la CMR par Clonoseq sera déterminée lors des évaluations de suivi de la moelle osseuse.
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À partir du moment de la rémission documentée au jour 70 de l'induction, jusqu'à la date de la première progression moléculaire documentée, évaluée jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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Survie sans rechute (RFS)
Délai: À partir de la date de rémission documentée au jour 70 jusqu'à la date de la première rechute documentée ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, la première survenant étant retenue, évaluée jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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Temps entre le critère d'évaluation principal et la progression moléculaire de la maladie.
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À partir de la date de rémission documentée au jour 70 jusqu'à la date de la première rechute documentée ou la date de décès, quelle qu'en soit la cause, la première survenant étant retenue, évaluée jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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Survie globale (SG)
Délai: Du moment de l'inscription jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi, évalué jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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Durée entre le début du traitement et le décès quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi.
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Du moment de l'inscription jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ou le dernier suivi, évalué jusqu'à 5 ans après le début du traitement.
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Sécurité et tolérance
Délai: Du début du traitement de l'étude jusqu'à la fin du traitement de l'étude à 5 ans.
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Sécurité et tolérabilité de la combinaison ponatinib plus blinatumomab, basée sur les EAI, classées selon CTCAE V5, ainsi que selon la classification CRS et ICANS.
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Du début du traitement de l'étude jusqu'à la fin du traitement de l'étude à 5 ans.
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Facteurs pronostiques de rémission
Délai: Au critère d'évaluation principal à la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle durant 28 jours).
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Corrélation des critères d'évaluation d'efficacité primaires (MR4, CMR) avec le diagnostic NGS, le génotype IKZFplus, l'âge et la numération leucocytaire de base
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Au critère d'évaluation principal à la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle durant 28 jours).
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Facteurs pronostiques de la survie sans rechute
Délai: À compter de la date de rémission documentée au jour 70 de l'induction, jusqu'à la date de rechute ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 5 ans.
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Corrélation de la SRL avec le séquençage de nouvelle génération diagnostique, le génotype IKZFplus, l'âge et la leucocytose initiale
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À compter de la date de rémission documentée au jour 70 de l'induction, jusqu'à la date de rechute ou la date de décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 5 ans.
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Facteurs pronostiques de la survie globale
Délai: À partir de la date d'inclusion jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause ou du dernier suivi, évalué jusqu'à 5 ans.
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Corrélation de la SG avec le NGS diagnostique, le génotype IKZFplus, l'âge et la leucocytose de base
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À partir de la date d'inclusion jusqu'à la date de décès quelle qu'en soit la cause ou du dernier suivi, évalué jusqu'à 5 ans.
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Exploratoire : comparaison de différents résultats de maladie résiduelle minimale (MRD)
Délai: Après la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle dure 28 jours).
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Concordance entre les résultats de la maladie résiduelle minimale dans la moelle osseuse par PCR BCR-ABL vs IgR vs cytométrie en flux
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Après la fin du cycle 2 de blinatumomab (chaque cycle dure 28 jours).
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Tumeurs
- Maladies du système immunitaire
- Tumeurs par type histologique
- Maladies hématologiques
- Maladies lymphatiques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Troubles immunoprolifératifs
- Leucémie, Lymphoïde
- Leucémie
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Leucémie-lymphome lymphoblastique à cellules précurseurs
- Thérapeutique
Autres numéros d'identification d'étude
- CLSG-ALL-2
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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