Une étude du PLB-002 dans les tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion :

• Les patients répondant à tous les critères suivants seront éligibles pour participer à l'étude :

  1. Le patient doit avoir la capacité de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit (FCI) et doit avoir signé le FCI avant toute procédure de l'étude.
  2. Adultes âgés de 18 ans ou plus.
  3. Tumeurs solides avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement, y compris le cancer de l'ovaire résistant au platine (y compris le carcinome de la trompe de Fallope et le carcinome péritonéal primitif), le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du testicule et autres tumeurs solides, ayant échoué ou intolérants à la thérapie standard disponible ou sans traitement standard existant.
  4. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1.
  5. État général ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
  6. Espérance de vie de 3 mois ou plus.
  7. Partie 1 : Tissu archivé ou frais disponible pour évaluation rétrospective de CLDN6 (il est recommandé que les patients de la partie de rattrapage aient des résultats de coloration CLDN6 positifs par immunohistochimie [IHC] testés au laboratoire central avant l'inclusion) ; Partie 2 : Coloration CLDN6 positive du tissu tumoral (archivé ou frais) par IHC testée au laboratoire central.

  8. Avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les paramètres de laboratoire suivants dans le tableau ci-dessous.

     Hématologique (pas de transfusion ou traitement par facteur de stimulation hématopoïétique dans les 14 jours) Neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L Plaquettes ≥ 100 × 109/L Hémoglobine ≥ 90 g/L Fonction hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou de métastases hépatiques/carcinome hépatocellulaire) Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques/carcinome hépatocellulaire) Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5,0 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques/carcinome hépatocellulaire) Albumine ≥ 3,0 g/dL Fonction rénale Clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 60 mL/min (Ccr calculée selon la formule de Cockcroft-Gault) Fonction de coagulation Temps de céphaline activée (TCA), rapport international normalisé (INR) et temps de prothrombine ≤ 1,5 × LSN (Si les patients reçoivent un traitement anticoagulant : des doses stables d'anticoagulants doivent être prises pendant ≥ 1 mois, et le temps de prothrombine/TCA/INR doit être dans la plage thérapeutique prévue) Fonction cardiaque Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %

  9. Les patientes doivent satisfaire à au moins 1 des critères suivants avant de pouvoir participer à l'étude :

     • Les femmes en âge de procréer (FEP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif pendant la période de sélection (dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude), ne doivent pas allaiter, et doivent être disposées à pratiquer une méthode contraceptive hautement efficace tout au long de l'étude (c'est-à-dire, de l'entrée dans l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude).
     • Femmes n'ayant pas de potentiel de procréation (c'est-à-dire, physiologiquement incapables de grossesse), y compris celles ayant subi une hystérectomie, une ovariectomie bilatérale ou une salpingectomie bilatérale.
     • Post-ménopausées (arrêt total des menstruations depuis ≥ 1 an).
  10. Les patients masculins sont éligibles pour participer à l'étude s'ils ont subi une vasectomie ou acceptent d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace et de s'abstenir de donner du sperme de l'entrée dans l'étude jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude.

Critères d'exclusion :

• Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus de la participation à l'étude :

  1. Le patient a reçu une chimiothérapie systémique, une thérapie ciblée à petites molécules, une hormonothérapie, ou un traitement à base de plantes avec indication anticancéreuse dans les 2 semaines précédant le début du médicament de l'étude ; ou a reçu des produits anticancéreux biologiques (tels qu'anticorps, conjugué anticorps-médicament [ADC]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies précédant le début du médicament de l'étude (selon la période la plus courte). Pour les agents cytotoxiques avec une toxicité retardée majeure (tels que les nitrosourées ou la mitomycine C), une période de washout de 6 semaines est obligatoire.
  2. Patients ayant subi une radiothérapie radicale dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude, ou ayant subi une radiothérapie stéréotaxique cérébrale ou une radiothérapie encéphalique totale dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude, ou ayant subi une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude, ou ayant utilisé un médicament radioactif (strontium, samarium, etc.) dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
  3. Le patient a reçu toute autre thérapie anticancéreuse ciblant CLDN6.
  4. Le patient présente une toxicité persistante > Grade 1 (NCI CTCAE v5.0) liée à un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie et des dysfonctions endocriniennes qui pourraient être gérées par un traitement de substitution.
  5. Le patient a des infections actives ou non contrôlées, nécessitant un traitement systémique par antibiotiques, antiviraux ou antifongiques, dans les 2 semaines précédant le début du médicament de l'étude.
  6. Le patient a des métastases méningées (symptomatiques ou asymptomatiques), ou des métastases cérébrales symptomatiques ou non contrôlées, ou une compression médullaire. Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques (diamètre maximal de la lésion cérébrale ≤ 3 cm) peuvent être inclus uniquement si les métastases cérébrales sont traitées, non progressives et sans corticostéroïdes à haute dose (> 20 mg de prednisone ou équivalent) depuis au moins 4 semaines. Si le patient a précédemment reçu un traitement antiépileptique pour des métastases du système nerveux central (SNC), les médicaments antiépileptiques doivent être interrompus au moins 2 semaines (14 jours) avant le début du médicament de l'étude.

  7. Le patient a un épanchement pleural, péritonéal ou péricardique non contrôlé. Un épanchement asymptomatique et stable peut être inclus si l'un des critères suivants est rempli :

     • Si une imagerie précédente indiquait la présence d'un épanchement, une imagerie ultérieure montre une réduction, aucun changement, ou une légère augmentation du volume de l'épanchement, et le patient n'a pas de symptôme lié à l'épanchement.
     • Si une ponction de drainage ou autre thérapie a été réalisée, un réexamen après un intervalle d'au moins 2 semaines ne montre pas d'augmentation significative du volume de l'épanchement, et le patient n'a pas de symptôme lié à l'épanchement.
  8. Les patients ayant d'autres tumeurs malignes nécessitant un traitement dans les 5 ans précédant la première dose du médicament de l'étude seront exclus, sauf pour le carcinome basocellulaire ou spinocellulaire cutané localement curable traité radicalement, le carcinome in situ du col de l'utérus, le carcinome papillaire de la thyroïde, le carcinome canalaire in situ du sein et autres tumeurs malignes de pronostic favorable ayant été traitées sans récidive dans les 5 ans.
  9. Patients avec antécédents de maladies cornéennes et conjonctivales actives ou chroniques ; ou antécédents de maladies de la surface oculaire active ou de conjonctivite cicatricielle ; ou présence d'autres maladies oculaires cliniquement significatives affectant la cornée, la conjonctive, ou d'autres zones pouvant impacter la surveillance de la toxicité ophtalmique liée au médicament.
  10. A une maladie pulmonaire cliniquement significative préexistante (par exemple, maladie pulmonaire interstitielle, pneumopathie non infectieuse, fibrose pulmonaire, et pneumopathie radique sévère), avec des signes ou symptômes anormaux, ou nécessitant un traitement.

  11. Le patient a des affections cardiaques sévères ou instables, y compris :

      • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA > 2) ;
      • Antécédents d'angine instable ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude ;
      • Antécédents de fibrillation auriculaire, d'arythmie supraventriculaire, ou d'arythmie ventriculaire dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude et toujours dans un état instable nécessitant un traitement ou une intervention ;
      • Prolongation QTcF > 470 ms, ou facteurs de risque de torsades de pointes (tels que syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents au premier degré, hypokaliémie ou hypomagnésémie sévère, utilisation concomitante de médicaments ayant un risque connu de prolongation du QT).
  12. Patient avec antécédents de maladies cérébrovasculaires (y compris mais non limité à un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire) dans les 6 mois précédant la première dose.
  13. Patient avec hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré traitement), ou diabète non contrôlé malgré traitement.
  14. Patient avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB), définie par un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou un anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif, et des niveaux d'ADN du VHB supérieurs à 200 UI/mL ou 1000 copies/mL.
  15. Patient avec une infection active par le virus de l'hépatite C (VHC), définie par un anticorps de l'hépatite C (VHC-Ab) positif et un ARN du VHC quantifié au-dessus de la limite supérieure des unités de détection normales.
  16. Patient avec des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et/ou du syndrome d'immunodéficience acquise.
  17. Le patient a subi une chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude.
  18. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental administré dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte) avant de recevoir la première dose du médicament de l'étude.
  19. Patient avec des antécédents connus d'hypersensibilité à l'un des composants du médicament de l'étude, y compris l'éribuline et les excipients.
  20. Femmes enceintes ou allaitantes.
  21. Patient avec des antécédents ou des signes de toute autre condition ou maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, représenterait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.