Исследование PLB-002 при распространённых солидных опухолях

Критерии включения:

• В исследовании могут принять участие пациенты, соответствующие всем следующим критериям:

  1. Пациент должен быть способен понимать и добровольно подписать письменную форму информированного согласия (ИС), и ИС должен быть подписан до проведения любых процедур исследования.
  2. Взрослые в возрасте 18 лет и старше.
  3. Гистологически или цитологически подтверждённые распространённые солидные опухоли, включая платинорезистентный рак яичников (включая рак маточной трубы и первичный рак брюшины), НМРЛ, рак яичка и другие солидные опухоли, у которых неэффективна или непереносима доступная стандартная терапия, или стандартное лечение отсутствует.
  4. По крайней мере одно измеримое поражение согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
  5. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1.
  6. Ожидаемая продолжительность жизни 3 месяца или более.
  7. Часть 1: наличие доступного архивного или свежего образца ткани для ретроспективной оценки экспрессии CLDN6 (пациентам в дополнительной когорте рекомендуется иметь положительный результат окрашивания на CLDN6 методом иммуногистохимии [ИГХ], проведённый в центральной лаборатории до включения); Часть 2: положительное окрашивание опухолевой ткани (архивной или свежей) на CLDN6 методом ИГХ, проведённое в центральной лаборатории.

  8. Наличие адекватной функции органов, подтверждённое следующими лабораторными параметрами из таблицы ниже.

     Гематологические показатели (без переливания крови или лечения гемопоэтическими стимулирующими факторами в течение 14 дней) Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л Тромбоциты ≥ 100 × 10⁹/л Гемоглобин ≥ 90 г/л Печёночная функция Общий билирубин ≤ 1,5×ВГН (≤ 3,0×ВГН для пациентов с синдромом Жильбера или метастазами в печень/гепатоцеллюлярной карциномой) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5×ВГН (≤ 5,0×ВГН для пациентов с метастазами в печень/гепатоцеллюлярной карциномой) Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5×ВГН (≤ 5,0×ВГН для пациентов с метастазами в печень/гепатоцеллюлярной карциномой) Альбумин ≥ 3,0 г/дл Почечная функция Клиренс креатинина (Ccr) ≥ 60 мл/мин (Ccr рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта) Функция свёртывания крови Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), международное нормализованное отношение (МНО) и протромбиновое время ≤ 1,5 × ВГН (Если пациенты получают антикоагулянтную терапию: должны принимать стабильные дозы антикоагулянтов в течение ≥ 1 месяца, а протромбиновое время/АЧТВ/МНО должно находиться в целевом терапевтическом диапазоне) Сердечная функция Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%

  9. Пациентки женского пола должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев до участия в исследовании:

     • Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови в период скрининга (в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата), не должны кормить грудью и должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции на протяжении всего исследования (т.е. с момента включения в исследование и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата).
     • Женщины, не имеющие детородного потенциала (т.е. физиологически неспособные к беременности), включая тех, кому была проведена гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя сальпингэктомия.
     • Женщины в постменопаузе (полное прекращение менструаций ≥ 1 год).
  10. Пациенты мужского пола могут участвовать в исследовании, если им была проведена вазэктомия или они согласны использовать высокоэффективный метод контрацепции и воздерживаться от донорства спермы с момента включения в исследование и до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.

Критерии исключения:

• Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

  1. Пациент получал системную химиотерапию, таргетную терапию малыми молекулами, гормональную терапию или фитопрепараты с противоопухолевым показанием в течение 2 недель до начала приёма исследуемого препарата; или получал биологические противоопухолевые препараты (такие как антитела, конъюгаты антитело-лекарство [ADC]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения до начала приёма исследуемого препарата (в зависимости от того, что короче). Для цитотоксических агентов с выраженной отсроченной токсичностью (таких как нитрозомочевина или митомицин C) обязателен 6-недельный период вымывания.
  2. Пациенты, которым проводилась радикальная лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или стереотаксическая лучевая терапия на головной мозг или облучение всего головного мозга в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, или паллиативная лучевая терапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, или которые использовали радиоактивный препарат (стронций, самарий и др.) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  3. Пациент получал любую другую противоопухолевую терапию, направленную на CLDN6.
  4. У пациента сохраняются токсические эффекты > 1 степени (NCI CTCAE v5.0), связанные с предыдущей противоопухолевой терапией, за исключением алопеции и эндокринных дисфункций, которые можно контролировать заместительной терапией.
  5. У пациента активные или неконтролируемые инфекции, требующие системного лечения антибиотиками, противовирусными или противогрибковыми препаратами, в течение 2 недель до начала приёма исследуемого препарата.
  6. У пациента метастазы в мозговые оболочки (симптомные или бессимптомные), или симптомные или неконтролируемые метастазы в головной мозг, или компрессия спинного мозга. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг (наибольший диаметр поражения мозга ≤ 3 см) могут быть включены только при условии, что метастазы в головной мозг были пролечены, не прогрессируют, и пациент не получает высокие дозы стероидов (> 20 мг преднизона или эквивалента) в течение как минимум 4 недель. Если пациент ранее получал противоэпилептическое лечение по поводу метастазов в центральную нервную систему (ЦНС), противоэпилептические препараты должны быть отменены как минимум за 2 недели (14 дней) до начала приёма исследуемого препарата.

  7. У пациента неконтролируемый плевральный, перитонеальный или перикардиальный выпот. Бессимптомный и стабильный выпот может быть включён, если выполняется хотя бы одно из следующих условий:

     • Если предыдущая визуализация указывала на наличие выпота, последующая визуализация показывает уменьшение, отсутствие изменений или незначительное увеличение объёма выпота, и у пациента нет симптомов, связанных с выпотом.
     • Если была проведена пункционная дренажная или другая терапия, повторное обследование после интервала не менее 2 недель показывает отсутствие значительного увеличения объёма выпота, и у пациента нет симптомов, связанных с выпотом.
  8. Пациенты, у которых были другие злокачественные новообразования, требующие лечения в течение 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, будут исключены, за исключением радикально излеченного локально излечимого базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, папиллярного рака щитовидной железы, протоковой карциномы молочной железы in situ и других злокачественных новообразований с благоприятным прогнозом, которые были пролечены без рецидива в течение 5 лет.
  9. Пациенты с анамнезом активных или хронических заболеваний роговицы и конъюнктивы; или с анамнезом активных заболеваний поверхности глаза или рубцового конъюнктивита; или с наличием других клинически значимых заболеваний глаз, затрагивающих роговицу, конъюнктиву или другие области, которые могут повлиять на мониторинг офтальмологической токсичности, связанной с препаратом.
  10. Наличие ранее существовавшего клинически значимого заболевания лёгких (например, интерстициальная болезнь лёгких, неинфекционная пневмония, лёгочный фиброз и тяжёлая лучевая пневмония), с аномальными признаками или симптомами, или требующего лечения.

  11. У пациента тяжёлые или нестабильные сердечные состояния, включая:

      • Анамнез застойной сердечной недостаточности (класс по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации > 2);
      • Анамнез нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
      • Анамнез фибрилляции предсердий, наджелудочковой аритмии или желудочковой аритмии в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата и всё ещё в нестабильном состоянии, требующем лечения или вмешательства;
      • Удлинение QTcF >470 мс или факторы риска пируэтной тахикардии (такие как врождённый синдром удлинённого интервала QT, семейный анамнез синдрома удлинённого интервала QT, необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой степени родства, тяжёлая гипокалиемия или гипомагниемия, одновременный приём лекарств, обладающих известным риском удлинения интервала QT).
  12. Пациент с анамнезом цереброваскулярных заболеваний (включая, но не ограничиваясь, инсульт или транзиторную ишемическую атаку) в течение 6 месяцев до первой дозы.
  13. Пациент с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст. несмотря на лечение) или неконтролируемым сахарным диабетом несмотря на лечение.
  14. Пациент с активной инфекцией вируса гепатита B (HBV), определяемой как положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или антитело к ядерному антигену гепатита B (HBcAb), и уровень ДНК HBV выше 200 МЕ/мл или 1000 копий/мл.
  15. Пациент с активной инфекцией вируса гепатита C (HCV), определяемой как положительное антитело к гепатиту C (HCV-Ab) и уровень РНК HCV, превышающий верхний предел нормальных единиц обнаружения.
  16. Пациент с известным анамнезом инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или синдрома приобретённого иммунодефицита.
  17. Пациент перенёс крупное хирургическое вмешательство в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  18. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до получения первой дозы исследуемого препарата.
  19. Пациент с известным анамнезом гиперчувствительности к любым компонентам исследуемого препарата, включая эрибулин и вспомогательные вещества.
  20. Беременные или кормящие грудью женщины.
  21. Пациент с анамнезом или признаками любого другого клинически значимого состояния или заболевания, которое, по мнению исследователя, представляет риск для безопасности пациента или может повлиять на оценку, процедуры или завершение исследования.