Un estudio de PLB-002 en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Los pacientes que cumplan todos los siguientes criterios serán elegibles para participar en el estudio:

  1. El paciente debe tener la capacidad de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado escrito (ICF) y debe haber firmado el ICF antes de cualquier procedimiento del estudio.
  2. Adultos de 18 años o más.
  3. Tumores sólidos avanzados confirmados histológica o citológicamente, incluyendo cáncer de ovario resistente al platino (incluyendo carcinoma de trompa de Falopio y carcinoma peritoneal primario), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer testicular y otros tumores sólidos, que hayan fracasado o sean intolerantes a la terapia estándar disponible o no exista tratamiento estándar.
  4. Al menos una lesión medible según los criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
  5. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1.
  6. Supervivencia esperada de 3 meses o más.
  7. Parte 1: Tejido archivado o fresco disponible para evaluación retrospectiva de CLDN6 (se recomienda que los pacientes en la parte de relleno tengan resultados positivos de tinción de CLDN6 mediante inmunohistoquímica [IHC] probados en el laboratorio central antes de la inscripción); Parte 2: Tinción positiva de CLDN6 del tejido tumoral (archivado o fresco) mediante IHC probada en el laboratorio central.

  8. Tener una función orgánica adecuada, según lo indicado por los siguientes parámetros de laboratorio en la tabla a continuación.

     Hematológicos (sin transfusión o tratamiento con factor estimulante de la hematopoyesis dentro de los 14 días) Neutrófilos ≥ 1.5 × 10⁹/L Plaquetas ≥ 100× 10⁹/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Función hepática Bilirrubina total ≤ 1.5×ULN (≤ 3.0×ULN para pacientes con síndrome de Gilbert o metástasis hepática/carcinoma hepatocelular) Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5×ULN (≤ 5.0×ULN para pacientes con metástasis hepática/carcinoma hepatocelular) Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2.5×ULN (≤ 5.0×ULN para pacientes con metástasis hepática/carcinoma hepatocelular) Albúmina ≥ 3.0 g/dL Función renal Aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (Ccr calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault) Función de coagulación Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), relación internacional normalizada (INR) y tiempo de protrombina ≤ 1.5 × ULN (Si los pacientes están recibiendo terapia anticoagulante: deben tomar dosis estables de anticoagulantes durante ≥ 1 mes, y el tiempo de protrombina/aPTT/INR debe estar dentro del rango terapéutico previsto) Función cardíaca Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) ≥ 50%

  9. Las pacientes femeninas deben cumplir al menos 1 de los siguientes criterios antes de poder participar en el estudio:

     • Mujeres con potencial de embarazo (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa durante el período de selección (dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio), no deben estar lactando y deben estar dispuestas a practicar un método anticonceptivo altamente efectivo durante todo el estudio (es decir, desde la entrada al estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio).
     • Mujeres que no tienen potencial de embarazo (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas), incluyendo aquellas que se han sometido a histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral.
     • Postmenopáusicas (cese total de la menstruación durante ≥ 1 año).
  10. Los pacientes masculinos son elegibles para participar en el estudio si se han sometido a una vasectomía o aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo y abstenerse de donar esperma desde la entrada al estudio hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en el estudio:

  1. El paciente recibió quimioterapia sistémica, terapia dirigida de moléculas pequeñas, terapia hormonal o medicación herbal con indicación anticancerígena dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio; o recibió productos biológicos anticancerígenos (como anticuerpos, conjugados anticuerpo-fármaco [ADC]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias antes del inicio del fármaco del estudio (lo que sea más corto). Para agentes citotóxicos con toxicidad retardada mayor (como nitrosourea o mitomicina C), se requiere un período de lavado de 6 semanas.
  2. Pacientes que se hayan sometido a radioterapia radical dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o que se hayan sometido a radioterapia estereotáctica cerebral o radioterapia de cerebro completo dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o que se hayan sometido a radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, o que hayan usado un fármaco radiactivo (estroncio, samario, etc.) dentro de las 8 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
  3. El paciente ha recibido cualquier otra terapia anticancerígena dirigida a CLDN6.
  4. El paciente tiene toxicidad persistente > Grado 1 (NCI CTCAE v5.0) relacionada con terapia anticancerígena previa, con excepción de alopecia y disfunción endocrina que podría manejarse con terapia de reemplazo.
  5. El paciente tiene infecciones activas o no controladas, que requieren tratamiento sistémico con antibióticos, antivirales o antifúngicos, dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
  6. El paciente tiene metástasis meníngeas (sintomáticas o asintomáticas), o tiene metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas o compresión de la médula espinal. Pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas (diámetro mayor de la lesión cerebral ≤ 3 cm) pueden ser inscritos solo si tienen metástasis cerebrales tratadas, no progresivas y sin dosis altas de esteroides (> 20 mg de prednisona o equivalente) durante al menos 4 semanas. Si el paciente ha recibido previamente tratamiento antiepiléptico para metástasis del sistema nervioso central (SNC), los medicamentos antiepilépticos deben suspenderse durante al menos 2 semanas (14 días) antes del inicio del fármaco del estudio.

  7. El paciente tiene derrame pleural, peritoneal o pericárdico no controlado. Derrames asintomáticos y estables pueden ser inscritos si se cumple cualquiera de los siguientes criterios:

     • Si imágenes previas indicaron la presencia de derrame, imágenes posteriores muestran una reducción, sin cambio o un ligero aumento del volumen del derrame, y el paciente no tiene síntomas relacionados con el derrame.
     • Si se realizó drenaje por punción u otra terapia, una reexaminación después de un intervalo de al menos 2 semanas no muestra un aumento significativo del volumen del derrame, y el paciente no tiene síntomas relacionados con el derrame.
  8. Se excluirán pacientes que tengan otras neoplasias malignas que requieran tratamiento dentro de los 5 años previos a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto cáncer de piel basocelular o escamoso localmente curable tratado radicalmente, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal in situ de mama y otras neoplasias malignas con pronóstico favorable que hayan sido tratadas sin recaída dentro de los 5 años.
  9. Pacientes con antecedentes de enfermedades corneales y conjuntivales activas o crónicas; o antecedentes de enfermedades activas de la superficie ocular o conjuntivitis cicatricial; o presencia de otras enfermedades oculares clínicamente significativas que afecten la córnea, conjuntiva u otras áreas que puedan impactar el monitoreo de toxicidad oftálmica relacionada con el fármaco.
  10. Tiene enfermedades pulmonares clínicamente significativas preexistentes (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa, fibrosis pulmonar y neumonitis por radiación severa), con signos o síntomas anormales, o que requieran tratamiento.

  11. El paciente tiene condiciones cardíacas graves o inestables, incluyendo:

      • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (Clase de la Asociación del Corazón de Nueva York > 2);
      • Antecedentes de angina inestable o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio;
      • Antecedentes de fibrilación auricular, arritmia supraventricular o arritmia ventricular dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio y aún en condición inestable y que requiera tratamiento o intervención;
      • Prolongación de QTcF >470 ms, o factores de riesgo para Torsades de Pointes (como síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo, muerte súbita inexplicable en familiares de primer grado menores de 40 años, hipopotasemia o hipomagnesemia severa, uso concomitante de medicamentos con riesgo conocido de prolongación del QT).
  12. Paciente con antecedentes de enfermedades cerebrovasculares (incluyendo pero no limitado a accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
  13. Paciente con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg a pesar del tratamiento), o diabetes no controlada a pesar del tratamiento.
  14. Paciente con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB), definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo, y niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB superiores a 200 UI/mL o 1000 copias/mL.
  15. Paciente con infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC), definida como anticuerpo contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivo y ácido ribonucleico (ARN) del VHC cuantificado por encima del límite superior de las unidades de detección normales.
  16. Paciente con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
  17. El paciente tiene cirugía mayor dentro de las 2 semanas de la primera dosis del fármaco del estudio.
  18. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación administrado dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio.
  19. Paciente con antecedentes conocidos de hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio, incluyendo eribulina y excipientes.
  20. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
  21. Paciente con antecedentes o evidencia de cualquier otra condición o enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, represente un riesgo para la seguridad del paciente o interfiera con la evaluación, procedimientos o finalización del estudio.