Um Estudo do PLB-002 em Tumores Sólidos Avançados

Critérios de Inclusão:

• Os doentes que cumprirem todos os seguintes critérios serão elegíveis para participar no estudo:

  1. O doente deve ter capacidade para compreender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito (FCI) e deve ter assinado o FCI antes de qualquer procedimento do estudo.
  2. Adultos com 18 anos ou mais.
  3. Tumores sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente, incluindo cancro do ovário resistente à platina (incluindo carcinoma da trompa de Falópio e carcinoma peritoneal primário), cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), cancro testicular e outros tumores sólidos, que tenham falhado ou sejam intolerantes à terapia padrão disponível ou para os quais não exista tratamento padrão.
  4. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
  5. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
  6. Esperança de vida de 3 meses ou mais.
  7. Parte 1: Tecido arquivado ou fresco disponível para avaliação retrospectiva de CLDN6 (recomenda-se que os doentes na parte de recrutamento adicional tenham resultados positivos de coloração para CLDN6 por imuno-histoquímica [IHQ] testados no laboratório central antes da inscrição); Parte 2: Coloração positiva de CLDN6 no tecido tumoral (arquivado ou fresco) por IHQ testada no laboratório central.

  8. Ter função orgânica adequada, conforme indicado pelos seguintes parâmetros laboratoriais na tabela abaixo.

     Hematológico (sem transfusão ou tratamento com fator estimulante da hematopoiese nos últimos 14 dias) Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Função hepática Bilirrubina total ≤ 1,5×ULN (≤ 3,0×ULN para doentes com síndrome de Gilbert ou metástase hepática/carcinoma hepatocelular) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN para doentes com metástase hepática/carcinoma hepatocelular) Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5×ULN (≤ 5,0×ULN para doentes com metástase hepática/carcinoma hepatocelular) Albumina ≥ 3,0 g/dL Função renal Clearância de creatinina (Ccr) ≥ 60 mL/min (Ccr calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault) Função de coagulação Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), rácio normalizado internacional (INR) e tempo de protrombina ≤ 1,5 × ULN (Se os doentes estiverem a receber terapia anticoagulante: devem tomar doses estáveis de anticoagulantes há ≥ 1 mês, e o tempo de protrombina/aPTT/INR deve estar dentro da faixa terapêutica pretendida) Função cardíaca Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥ 50%

  9. As doentes do sexo feminino devem cumprir pelo menos 1 dos seguintes critérios antes de poderem participar no estudo:

     • Mulheres em idade fértil (MIF) devem ter um teste de gravidez sérico negativo durante o período de triagem (dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo), não devem estar a amamentar e devem estar dispostas a praticar um método contracetivo altamente eficaz durante todo o estudo (ou seja, desde a entrada no estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo).
     • Mulheres sem potencial fértil (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar), incluindo aquelas que tenham sido submetidas a histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral.
     • Pós-menopausa (cessação total da menstruação há ≥ 1 ano).
  10. Os doentes do sexo masculino são elegíveis para participar no estudo se tiverem sido submetidos a vasectomia ou concordarem em usar um método contracetivo altamente eficaz e se absterem de doar esperma desde a entrada no estudo até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Os doentes que cumprirem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação no estudo:

  1. O doente recebeu quimioterapia sistémica, terapia alvo com pequenas moléculas, terapia hormonal ou medicação à base de plantas com indicação anticancerígena dentro das 2 semanas anteriores ao início do medicamento do estudo; ou recebeu produtos anticancerígenos biológicos (como anticorpos, conjugados anticorpo-fármaco [ADC]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas antes do início do medicamento do estudo (o que for mais curto). Para agentes citotóxicos com toxicidade tardia maior (como nitrosoureia ou mitomicina C), é obrigatório um período de washout de 6 semanas.
  2. Doentes que tenham sido submetidos a radioterapia radical dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou que tenham sido submetidos a radioterapia estereotáxica cerebral ou radioterapia de cérebro inteiro dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou que tenham sido submetidos a radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou que tenham usado um medicamento radioativo (estrôncio, samário, etc.) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  3. O doente recebeu quaisquer outras terapias anticancerígenas direcionadas a CLDN6.
  4. O doente tem toxicidade persistente > Grau 1 (NCI CTCAE v5.0) relacionada com terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia e disfunção endócrina que possam ser geridas por terapia de substituição.
  5. O doente tem infeções ativas ou não controladas, que requerem tratamento sistémico com antibióticos, antivirais ou antifúngicos, dentro de 2 semanas antes do início do medicamento do estudo.
  6. O doente tem metástases meníngeas (sintomáticas ou assintomáticas), ou tem metástases cerebrais sintomáticas ou não controladas ou compressão da medula espinhal. Doentes com metástases cerebrais assintomáticas (diâmetro maior da lesão cerebral ≤ 3 cm) podem ser inscritos apenas se as metástases cerebrais tratadas e não progressivas estiverem sem corticoides em dose alta (> 20 mg de prednisona ou equivalente) há pelo menos 4 semanas. Se o doente tiver recebido previamente tratamento antiepilético para metástases do sistema nervoso central (SNC), a medicação antiepilética deve ser descontinuada pelo menos 2 semanas (14 dias) antes do início do medicamento do estudo.

  7. O doente tem derrame pleural, peritoneal ou pericárdico não controlado. Derrame assintomático e estável pode ser inscrito se for cumprido qualquer um dos seguintes critérios:

     • Se imagens anteriores indicaram a presença de derrame, imagens subsequentes mostram uma redução, nenhuma alteração ou um ligeiro aumento do volume do derrame, e o doente não tem sintomas relacionados com derrame.
     • Se foi realizada punção para drenagem ou outra terapia, reexame após um intervalo de pelo menos 2 semanas não mostra aumento significativo do volume do derrame, e o doente não tem sintomas relacionados com derrame.
  8. Doentes que tenham outras neoplasias malignas que exijam tratamento dentro de 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo serão excluídos, exceto para cancro de pele basal ou de células escamosas localmente curável tratado radicalmente, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma papilar da tiroide, carcinoma ductal in situ da mama e outras neoplasias malignas com prognóstico favorável que tenham sido tratadas sem recidiva dentro de 5 anos.
  9. Doentes com história de doenças ativas ou crónicas da córnea e conjuntiva; ou história de doenças ativas da superfície ocular ou conjuntivite cicatricial; ou presença de outras doenças oculares clinicamente significativas que afetem a córnea, conjuntiva ou outras áreas que possam impactar a monitorização da toxicidade oftálmica relacionada com o fármaco.
  10. Tem doenças pulmonares clinicamente significativas pré-existentes (por exemplo, doença pulmonar intersticial, pneumonite não infeciosa, fibrose pulmonar e pneumonite por radiação grave), com sinais ou sintomas anormais, ou que requeiram tratamento.

  11. O doente tem condições cardíacas graves ou instáveis, incluindo:

      • História de insuficiência cardíaca congestiva (Classe da Associação Cardíaca de Nova Iorque > 2);
      • História de angina instável ou enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo;
      • História de fibrilhação auricular, arritmia supraventricular ou arritmia ventricular dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo e ainda em condição instável e que requeira tratamento ou intervenção;
      • Prolongação de QTcF >470 ms, ou fatores de risco para Torsades de Pointes (como síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo, morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos em parentes de primeiro grau, hipocaliemia ou hipomagnesemia grave, uso concomitante de medicação com risco conhecido de prolongamento do QT).
  12. Doente com história de doenças cerebrovasculares (incluindo, mas não limitado a, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório) dentro de 6 meses antes da primeira dose.
  13. Doente com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg apesar do tratamento), ou diabetes não controlada apesar do tratamento.
  14. Doente com infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB), definida como antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo, e níveis de ácido desoxirribonucleico (ADN) do VHB superiores a 200 UI/mL ou 1000 cópias/mL.
  15. Doente com infeção ativa pelo vírus da hepatite C (VHC), definida como anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo e ácido ribonucleico (ARN) do VHC quantificado acima do limite superior das unidades de deteção normais.
  16. Doente com história conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) e/ou síndrome da imunodeficiência adquirida.
  17. O doente foi submetido a cirurgia maior dentro de 2 semanas da primeira dose do medicamento do estudo.
  18. Participação em outro estudo clínico com um produto investigacional administrado dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo.
  19. Doente com história conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente do medicamento do estudo, incluindo eribulina e excipientes.
  20. Mulheres grávidas ou a amamentar.
  21. Doente com história ou evidência de qualquer outra condição ou doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, represente um risco para a segurança do doente ou interfira com a avaliação, procedimentos ou conclusão do estudo.