Une étude de phase II sur l'Anlotinib et la chimiothérapie à base de platine chez les patients atteints d'un cancer du poumon localement avancé ou métastatique avec déficience en SMARCA4.

Critères d'inclusion :

Les patients doivent répondre à TOUS les critères suivants pour être éligibles à la participation à l'essai :

1. Participation volontaire et fourniture d'un consentement éclairé écrit.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Espérance de vie ≥ 3 mois.
4. Diagnostic d'un cancer du poumon localement avancé (stade IIIB) ou métastatique (stade IV) non résécable et non accessible à une radiothérapie curative.
5. Tumeur confirmée par immunohistochimie (IHC) comme étant déficiente en protéine BRG1 (codée par le gène SMARCA4).
6. Aucune thérapie systémique anticancéreuse antérieure.
7. État général (Performance Status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Disposition et capacité à fournir des échantillons de tissu tumoral archivés ou frais provenant de sites primaires ou métastatiques pour l'analyse des biomarqueurs. L'inclusion peut être envisagée après évaluation par l'investigateur si le tissu n'est pas disponible, à condition que tous les autres critères soient remplis.
9. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
10. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, définie par les valeurs de laboratoire suivantes (pendant la période de dépistage) :

10.1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hémoglobine ≥ 90 g/L (sans transfusion sanguine dans les 14 jours). 10.4. Créatinine sérique ≤ 1 × limite supérieure de la normale (ULN) OU clairance de la créatinine estimée > 50 mL/min (formule de Cockcroft-Gault).

10.5. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN en présence de métastases hépatiques).

10.6. Bilirubine totale ≤ 1,5 × ULN (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, la bilirubine totale doit être < 51,3 µmol/L).

10.7. Temps de prothrombine (TP), temps de céphaline activé (TCA) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × ULN (pour les sujets ne recevant pas de traitement anticoagulant).

Critères d'exclusion :

Les patients répondant à l'un des critères suivants seront exclus de l'essai :

1. Diagnostic pathologique comprenant une composante de carcinome à petites cellules.
2. Métastases cérébrales symptomatiques.
3. Carcinomatose leptoméningée.
4. Absence de récupération des toxicités aiguës d'une thérapie anticancéreuse antérieure à ≤ grade 1 selon le NCI CTCAE v5.0 ou aux niveaux de base spécifiés dans les critères d'inclusion (à l'exception de l'alopécie ou de la fatigue) dans les 4 semaines précédant la première dose.
5. Conditions compromettant l'accès intraveineux ou l'administration orale de médicaments (par exemple, incapacité à avaler, diarrhée chronique, obstruction intestinale) ; OU réticence ou incapacité à subir une biopsie répétée ou à fournir des échantillons de tissu suffisants pour une analyse complète (séquençage de l'exome entier, séquençage du transcriptome, immunohistochimie par fluorescence multiplex).
6. Absence de récupération des réactions indésirables des thérapies antérieures à ≤ grade 1 selon le CTCAE v5.0, sauf pour les toxicités jugées par l'investigateur comme ne présentant aucun risque pour la sécurité (par exemple, alopécie de grade 2, neuropathie périphérique de grade 2, anémie de grade 2, anomalies de laboratoire non cliniquement significatives et asymptomatiques, ou hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif).
7. Intervention chirurgicale majeure, traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose, ou besoin anticipé d'une chirurgie majeure pendant la période de traitement de l'étude (sauf spécification contraire dans le protocole) ; OU présence de plaies non cicatrisées ou de fractures. (La chirurgie majeure est définie comme de grade 3 ou supérieur selon le Catalogue de classification des chirurgies 2022).
8. Tout événement thromboembolique artériel ou veineux (par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose ; OU tout saignement ou événement hémorragique ≥ grade 3 selon le CTCAE v5.0 dans les 4 semaines précédant la première dose.

9. Hépatite virale active mal contrôlée. Les sujets éligibles répondant aux critères suivants peuvent être dépistés :

   9.1 Les sujets HBsAg-positifs doivent avoir un ADN du VHB < 2000 UI/mL (ou 1×10⁴ copies/mL) OU avoir reçu au moins 1 semaine de traitement anti-VHB avant le début de l'étude avec une réduction d'au moins 10 fois (1 log) de la charge virale, ET accepter de recevoir un traitement anti-VHB continu tout au long de l'étude.

   9.2 Les sujets infectés par le VHC (anticorps anti-VHC ou ARN du VHC positifs) doivent être dans un état stable selon l'appréciation de l'investigateur OU recevoir un traitement antiviral approuvé à l'inclusion et être disposés à le poursuivre pendant l'étude.

10. Antécédents d'abus de substances psychotropes avec incapacité à s'abstenir, ou présence de troubles psychiatriques.
11. Greffe allogénique de moelle osseuse ou transplantation d'organe solide antérieure ou planifiée.
12. Antécédents d'encéphalopathie hépatique.

13. Maladie cardiovasculaire significative, comprenant l'un des éléments suivants :

    13.1 Insuffisance cardiaque ≥ classe II selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) OU fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % à l'échocardiographie.

    13.2 Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) OU arythmie nécessitant un traitement antiarythmique en cours.

    13.3 Angor instable. 13.4 Infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois. 13.5 Intervalle QTcF > 450 msec pour les hommes ou > 470 msec pour les femmes (si anormal, moyenne de trois lectures consécutives prises à au moins 2 minutes d'intervalle).

    13.6 Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long congénital. 13.7 Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de toute autre thromboembolie sévère dans les 3 mois précédant la randomisation (les thromboses liées aux ports/cathéters implantés ou la thrombophlébite superficielle ne sont pas considérées comme "sévères").

    13.8 Utilisation actuelle ou récente (dans les 7 jours précédant le début du traitement) d'aspirine (>325 mg/jour), de dipyridamole, de ticlopidine, de clopidogrel ou de cilostazol.

14. Maladies concomitantes mal contrôlées, telles que :

    14.1 Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement nécessitant une hospitalisation ; OU antibiotiques oraux/intraveineux thérapeutiques dans les 2 semaines précédant le début du traitement (l'utilisation prophylactique d'antibiotiques est autorisée, par exemple pour une infection urinaire ou une BPCO).

    14.2 Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II-IV NYHA) OU arythmie symptomatique/mal contrôlée.

    14.3 Autre tumeur maligne active diagnostiquée au cours des 5 dernières années, à l'exception du cancer de la peau non mélanome, du carcinome basocellulaire/spinocellulaire ou du carcinome in situ (par exemple, sein, col de l'utérus, vessie) traité de manière curative sans preuve de récidive.

    14.4 Leucémie aiguë promyélocytaire suspectée ou confirmée (pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë).

    14.5 Méningite carcinomateuse ou compression médullaire actuelle. 14.6 Hypertension mal contrôlée. 14.7 Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique. 14.8 Tout événement thromboembolique artériel dans les 6 mois précédant l'inclusion, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.

    14.9 Malnutrition significative nécessitant un support nutritionnel intraveineux, sauf si corrigée et stable pendant ≥ 4 semaines avant la première dose.

    14.10 Invasion tumorale d'organes vitaux adjacents ou de gros vaisseaux sanguins (par exemple, gros vaisseaux médiastinaux, veine cave supérieure, trachée, œsophage), ou risque de fistule œsophago-trachéale ou œsophago-pleurale.

    14.11 Antécédents d'implantation de stent œsophagien ou trachéal. 14.12 Toute autre maladie aiguë/chronique ou anomalie de laboratoire qui, selon le jugement de l'investigateur, augmente le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament, OU interfère avec l'interprétation des résultats de l'étude.

    14.13 Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule dans les 6 mois précédant l'inclusion.

    14.14 Épanchements du troisième espace non contrôlés nécessitant un drainage répété (par exemple, épanchement pleural, péritonéal, péricardique). Les sujets ne nécessitant pas de drainage ou stables pendant 3 jours après l'arrêt du drainage peuvent être éligibles.

15. Maladies gastro-intestinales actives ou autres conditions pouvant affecter de manière significative l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament, y compris, mais sans s'y limiter : syndrome de malabsorption, maladie inflammatoire de l'intestin, obstruction intestinale partielle ou complète, gastrectomie ou résection de l'intestin grêle.
16. Maladie pulmonaire sous-jacente grave ou antécédents, tels que bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), MPI induite par un médicament, pneumonie infectieuse aiguë ou chronique, ou transplantation pulmonaire.
17. Femmes enceintes ou allaitantes.
18. Participation concomitante à un autre essai clinique interventionnel, ou à une étude clinique observationnelle (non interventionnelle), ou être dans la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
19. Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
20. Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur, par exemple, craniotomie, thoracotomie, laparotomie, intervention vasculaire) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude, OU présence de plaies, d'ulcères ou de fractures non cicatrisés. Note : La chirurgie locale palliative pour des lésions isolées est acceptable.
21. Infection par le VIH (anticorps anti-VIH 1/2 positifs).
22. Infection syphilitique active connue ou tuberculose active.
23. Antécédents documentés de troubles psychiatriques nécessitant un traitement médicamenteux.
24. Antécédents d'abus de drogues ou de dépendance à des substances.
25. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut affecter les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet à l'ensemble du processus de l'étude, ou rendre le sujet inadapté à la participation, y compris, mais sans s'y limiter, des conditions médicales existantes ou passées, des traitements, des anomalies de laboratoire, ou une réticence à se conformer aux procédures et exigences de l'étude.
26. Utilisation de tout autre médicament ou thérapie expérimentale dans les 4 semaines précédant la première dose de l'étude.
27. Utilisation de toute médecine chinoise à base de plantes ayant une activité antitumorale dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
28. Antécédents d'autres tumeurs malignes (à l'exclusion du cancer de la peau non mélanome et du carcinome in situ de la vessie, de l'estomac, du côlon, de l'endomètre, du col de l'utérus/dysplasie, mélanome ou sein), sauf si le sujet est en rémission complète depuis au moins 2 ans avant l'inclusion et ne nécessite aucun autre traitement pendant l'étude.
29. Administration planifiée ou administration d'un vaccin vivant dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude.
30. Hypersensibilité ou intolérance connue au(x) médicament(s) de l'étude ou à l'un de leurs excipients.
31. Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, rend le sujet inadapté à la participation à cet essai clinique.