En fase II-studie af anlotinib og platinabaseret kemoterapi hos patienter med SMARCA4-deficient, lokalt fremskreden eller metastatisk lungekraeft.

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde FØLGENDE kriterier for at være berettigede til deltagelse i forsøget:

1. Frivillig deltagelse og afgivelse af skriftligt informeret samtykke.
2. Alder ≥ 18 år.
3. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
4. Diagnosticeret med uoperabel, lokalt fremskreden (stadium IIIB) eller metastatisk (stadium IV) lungekræft, der ikke er egnet til kurativ strålebehandling.
5. Tumor bekræftet ved immunhistokemi (IHC) at være mangelfuld i BRG1-proteinet (kodet af SMARCA4-genet).
6. Ingen tidligere systemisk anti-kræftbehandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0 eller 1.
8. Villig og i stand til at levere arkiv- eller friske vævsprøver fra primære eller metastatiske steder til biomarkeranalyse.
   Inddragelse kan overvejes efter undersøgelseslederens vurdering, hvis væv ikke er tilgængeligt, forudsat at alle andre kriterier er opfyldt.
9. Mindst én målebar læsion i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
10. Tilstrekkelig organ- og knoglemarvsfunktion defineret ved følgende laboratorieværdier (inden for screeningsperioden):

10.1.
Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L.
10.2.
Blodpladetal ≥ 100 × 10⁹/L.
10.3.
Hæmoglobin ≥ 90 g/L (uden blodtransfusion inden for 14 dage).
10.4.
Serumkreatinin ≤ 1 × øvre normalgrænse (ULN) ELLER estimeret kreatininclearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-formlen).

10.5.
Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, hvis der er levermetastaser).

10.6.
Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (For forsøgspersoner med Gilberts syndrom skal total bilirubin være < 51,3 µmol/L).

10.7.
Protrombintid (PT), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) og International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (for forsøgspersoner, der ikke modtager antikoagulantbehandling).

Eksklusionskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra forsøget:

1. Patologisk diagnose, der indeholder en småcellet karcinomkomponent.
2. Symptomatiske hjernemetastaser.
3. Leptomeningeal carcinomatose.
4. Manglende restitution fra akutte toksiciteter af tidligere anti-kræftbehandling til ≤ grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0 eller til baseline-niveauer angivet i inklusionskriterierne (undtagen alopeci eller træthed) inden for 4 uger før den første dosis.
5. Tilstande, der kompromitterer intravenøs adgang eller oral lægemiddeladministration (f.eks. manglende evne til at synke, kronisk diarré, tarmobstruktion); ELLER uvillighed eller manglende evne til at gennemgå en gentagen biopsi eller levere tilstrækkelige vævsprøver til omfattende analyse (whole-exome-sekventering, transkriptom-sekventering, multiplex fluorescens immunhistokemi).
6. Manglende restitution fra bivirkninger af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 i henhold til CTCAE v5.0, undtagen toksiciteter, som undersøgelseslederen vurderer ikke udgør en sikkerhedsrisiko (f.eks. grad 2 alopeci, grad 2 perifer neuropati, grad 2 anæmi, ikke-klinisk signifikante og asymptomatiske laboratorieabnormiteter, eller stabil hypotyreose under hormon-substitutionsbehandling).
7. Stor kirurgisk procedure, betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før den første dosis, eller forventet behov for større kirurgi under forsøgets behandlingsperiode (medmindre andet er angivet i protokollen); ELLER tilstedeværelse af ikke-hele sår eller frakturer.
   (Stor kirurgi er defineret som grad 3 eller højere i henhold til National Surgery Classification Catalog 2022-udgaven).
8. Enhver arteriel eller venøs tromboembolisk hændelse (f.eks. cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 6 måneder før den første dosis; ELLER enhver blødning eller hæmoragisk hændelse ≥ grad 3 i henhold til CTCAE v5.0 inden for 4 uger før den første dosis.

9. Dårligt kontrolleret aktiv viral hepatitis.
   Berettigede forsøgspersoner, der opfylder følgende kriterier, kan screenes:

   9.1 HBsAg-positive forsøgspersoner skal have HBV DNA < 2000 IU/mL (eller 1×10⁴ kopier/mL) ELLER have modtaget mindst 1 uges anti-HBV-behandling før forsøgets start med mindst en 10-dobling (1-log) reduktion i virusmængde, OG acceptere at modtage kontinuerlig anti-HBV-behandling gennem hele forsøget.

   9.2 HCV-infikerede forsøgspersoner (HCV Ab eller HCV RNA positive) skal være i en stabil tilstand efter undersøgelseslederens vurdering ELLER modtage godkendt antiviral behandling ved inddragelse og være villige til at fortsætte denne under forsøget.

10. Tidligere misbrug af psykotrope stoffer med manglende evne til at afholde sig, eller tilstedeværelse af psykiske lidelser.
11. Tidligere eller planlagt allogen knoglemarvstransplantation eller organ transplantation.
12. Tidligere hepatisk encefalopati.

13. Betydelig kardiovaskulær sygdom, herunder et af følgende:

    13.1 Hjertesvigt ≥ klasse II i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier ELLER venstre ventrikulær udstødningsfraktion (LVEF) < 50% ved ekkokardiografi.

    13.2 Tidligere klinisk signifikant ventrikulær arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, torsades de pointes) ELLER arytmi, der kræver igangværende antiarytmisk medicin.

    13.3 Ustabil angina pectoris.
    13.4 Myokardieinfarkt inden for de sidste 12 måneder.
    13.5 QTcF-interval > 450 msek for mænd eller > 470 msek for kvinder (hvis abnormt, gennemsnittet af tre på hinanden følgende aflæsninger taget med mindst 2 minutters mellemrum).

    13.6 Personlig eller familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom.
    13.7 Tidligere dyb venetrombose, lungeemboli eller enhver anden alvorlig tromboemboli inden for 3 måneder før randomisering (trombose relateret til implantede porte/katetre eller overfladisk tromboflebitis betragtes ikke som "alvorlig").

    13.8 Nuværende brug eller nylig brug (inden for 7 dage før behandlingsstart) af aspirin (>325 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol.

14. Dårligt kontrollerede samtidige sygdomme, såsom:

    14.1 Alvorlig infektion inden for 4 uger før behandlingsstart, der kræver hospitalsindlæggelse; ELLER terapeutisk oral/intravenøs antibiotika inden for 2 uger før behandlingsstart (profylaktisk antibiotikabrug er tilladt, f.eks. for urinvejsinfektion eller KOL).

    14.2 Symptomatisk kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse II-IV) ELLER symptomatisk/dårligt kontrolleret arytmi.

    14.3 Anden aktiv malignitet diagnosticeret inden for de sidste 5 år, undtagen kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft, basal-/pladecellekarcinom eller carcinoma in situ (f.eks. bryst, livmoderhals, blære) uden tegn på recidiv.

    14.4 Mistænkt eller bekræftet akut promyelocytær leukæmi (for patienter med akut myeloid leukæmi).

    14.5 Nuværende carcinomatøs meningitis eller rygmarvskompression.
    14.6 Dårligt kontrolleret hypertension.
    14.7 Symptomatisk intrinsisk lungesygdom.
    14.8 Enhver arteriel tromboembolisk hændelse inden for 6 måneder før inddragelse, herunder myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald.

    14.9 Betydelig underernæring, der kræver intravenøs ernæringsstøtte, medmindre korrigeret og stabil i ≥ 4 uger før den første dosis.

    14.10 Tumorinvasion af tilstødende vitale organer eller større blodkar (f.eks. mediastinale store kar, vena cava superior, trachea, øsofagus), eller risiko for øsofagus-tracheal eller øsofagus-pleural fistel.

    14.11 Tidligere øsofagus- eller tracheal stent implantation.
    14.12 Enhver anden akut/kronisk sygdom eller laboratorieabnormitet, der efter undersøgelseslederens skøn øger risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller lægemiddeladministration, ELLER forstyrrer fortolkningen af forsøgsresultaterne.

    14.13 Tidligere gastrointestinal perforation og/eller fistel inden for 6 måneder før inddragelse.

    14.14 Ukontrollerede tredjerumsudtrædninger, der kræver gentagen drainage (f.eks. pleural, peritoneal, pericardial effusion).
    Forsøgspersoner, der ikke kræver drainage eller er stabile i 3 dage efter ophør af drainage, kan være berettigede.

15. Aktiv gastrointestinal sygdom eller andre tilstande, der kan påvirke lægemiddelabsorption, -metabolisme eller -udskillelse betydeligt, herunder men ikke begrænset til: malabsorptionssyndrom, inflammatorisk tarmsygdom, delvis eller fuldstændig tarmobstruktion, gastrektomi eller tyndtarmsresektion.
16. Alvorlig underliggende lungesygdom eller tidligere heraf, såsom moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), tidligere interstitiel lungesygdom (ILD), lægemiddelinduceret ILD, akut eller kronisk infektionspneumoni, eller lungetransplantation.
17. Gravide eller ammende kvinder.
18. Samtidig deltagelse i et andet interventionelt klinisk forsøg, eller et observations- (ikke-interventionelt) klinisk studie, eller være i opfølgningsfasen af et interventionelt studie.
19. Kendt tidligere allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
20. Stor kirurgisk procedure (som defineret af undersøgelseslederen, f.eks. kraniotomi, thorakotomi, laparotomi, vaskulær intervention) inden for 4 uger før den første forsøgslægemiddeldosis, ELLER tilstedeværelse af ikke-helede sår, ulcerationer eller frakturer.
    Bemærk: Palliativ lokal kirurgi for isolerede læsioner er acceptabelt.
21. HIV-infektion (HIV 1/2 antistof positiv).
22. Kendt aktiv syfilisinfektion eller aktiv tuberkulose.
23. Dokumenteret tidligere psykisk lidelse, der kræver medicin.
24. Tidligere stofmisbrug eller stofafhængighed.
25. Enhver anden tilstand, der efter undersøgelseslederens skøn kan påvirke forsøgsresultaterne, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgsprocessen, eller gøre forsøgspersonen uegnet til deltagelse, herunder men ikke begrænset til eksisterende eller tidligere medicinske tilstande, behandlinger, laboratorieabnormiteter, eller uvillighed til at overholde forsøgsprocedurer og krav.
26. Brug af ethvert andet undersøgelseslægemiddel eller behandling inden for 4 uger før den første forsøgsdosis.
27. Brug af ethvert kinesisk urtemedicin med anti-tumor aktivitet inden for 2 uger før start af forsøgsbehandlingen.
28. Tidligere andre maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft og carcinoma in situ i blæren, maven, tyktarmen, endometriet, livmoderhalsen/dysplasi, melanom eller bryst), medmindre forsøgspersonen har været i fuldstændig remission i mindst 2 år før inddragelse og ikke kræver anden behandling under forsøget.
29. Planlagt administration eller administration af en levende vaccine inden for 28 dage før den første forsøgsdosis.
30. Kendt overfølsomhed eller intolerance over for forsøgslægemidlet/lerne eller ethvert af deres hjælpestoffer.
31. Enhver anden tilstand, der efter undersøgelseslederens mening gør forsøgspersonen uegnet til deltagelse i dette kliniske forsøg.