Vaiheen II tutkimus anlotinibistä ja platinaan perustuvasta kemoterapiasta potilailla, joilla on SMARCA4-puutteinen, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen keuhkosyöpä.

Sisällyttämiskriteerit:

Potilaan on täytettävä KAIKKI seuraavat kriteerit, jotta hän on kelvollinen tutkimukseen osallistumaan:

1. Vapaaehtoinen osallistuminen ja kirjallisen tietoisen suostumuksen antaminen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
4. Diagnosoitu leikkaamattomaksi, paikallisesti edenneeksi (vaihe IIIB) tai etäpesäkkeiseksi (vaihe IV) keuhkosyöpäksi, joka ei sovellu parantavaan sädehoitoon.
5. Immunohistokemiallisesti (IHC) vahvistettu kasvain, jossa on puutetta BRG1-proteiinista (jota koodaa SMARCA4-geeni).
6. Ei aiempaa systemaattista syöpähoitoa.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0 tai 1.
8. Halukas ja kykenevä antamaan arkistoituja tai tuoreita kasvainkudosnäytteitä primaari- tai etäpesäkepaikoista biomarkkerianalyysiä varten. Osallistuminen voidaan harkita tutkijan arvion jälkeen, jos kudosta ei ole saatavilla, mikäli kaikki muut kriteerit täyttyvät.
9. Ainakin yksi mitattava leesio Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1 mukaisesti.
10. Riittävä elin- ja luuydintoiminta seuraavien laboratorioarvojen mukaisesti (seulontajakson sisällä):

10.1. Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/l. 10.2. Trombosyytit ≥ 100 × 10⁹/l. 10.3. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (ilman verensiirtoa 14 päivän sisällä). 10.4. Seerumin kreatiniini ≤ 1 × yläraja (ULN) TAI arvioitu kreatiniinin puhdistus > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava).

10.5. Aspartaatti-aminotransferaasi (AST) ja alaniini-aminotransferaasi (ALT) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN, jos maksan etäpesäkkeitä on).

10.6. Kokonaisbilirubiini ≤ 1.5 × ULN (Gilbertin oireyhtymää saaville potilaille kokonaisbilirubiinin on oltava < 51.3 µmol/l).

10.7. Protrombiiniaika (PT), aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ja kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1.5 × ULN (potilaille, jotka eivät saa antikoagulanttihoidon).

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät minkä tahansa seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Patologinen diagnoosi, joka sisältää pienen solun karsinooma-komponentin.
2. Oireilevat aivometastaasit.
3. Leptomeningealinen karsinomatoosi.
4. Toipumattomuus aiemman syöpähoidon akuuteista myrkytyksistä ≤ asteeseen 1 NCI CTCAE v5.0:n mukaisesti tai sisällyttämiskriteereissä määriteltyihin perustasoihin (lukuun ottamatta kaljuuntumista tai väsymystä) ensimmäisen annoksen 4 viikkoa aikaisemmin.
5. Tilat, jotka vaarantavat laskimopääsyn tai suun kautta tapahtuvan lääkehoidon (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, suoliston tukos); TAI haluttomuus tai kyvyttömyys suorittaa toistobiopsia tai antaa riittäviä kudosnäytteitä kattavaa analyysiä varten (kokonaisgenomisekvensointi, transkriptomisekvensointi, monivärinen fluoresenssi-immunohistokemia).
6. Toipumattomuus aiempien hoitojen haittareaktioista ≤ asteeseen 1 CTCAE v5.0:n mukaisesti, lukuun ottamatta myrkytyksiä, jotka tutkijan mielestä eivät aiheuta turvallisuusriskiä (esim. asteen 2 kaljuuntuminen, asteen 2 ääreishermoston neuropatia, asteen 2 anemia, kliinisesti merkityksettömät ja oireettomat laboratoriopoikkeavuudet tai stabiili kilpirauhasen vajaatoiminta hormonihoitoa saavalla).
7. Suuri kirurginen toimenpide, merkittävä traumaattinen vamma ensimmäisen annoksen 4 viikkoa aikaisemmin tai ennakoidun tarve suurelle leikkaukselle tutkimushoidon aikana (ellei toisin määrätä tutkimussuunnitelmassa); TAI parantumattomien haavojen tai murtumien esiintyminen. (Suuri leikkaus määritellään asteelle 3 tai korkeammaksi kansallisen kirurgian luokituskatalogin 2022 painoksen mukaisesti).
8. Mikä tahansa valtimo- tai laskimotromboembolinen tapahtuma (esim. aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) ensimmäisen annoksen 6 kuukautta aikaisemmin; TAI mikä tahansa verenvuoto tai hemorraginen tapahtuma ≥ asteeseen 3 CTCAE v5.0:n mukaisesti ensimmäisen annoksen 4 viikkoa aikaisemmin.

9. Huonosti kontrolloitu aktiivinen virushepatiitti. Seuraavat kriteerit täyttävät potilaat voidaan seuloa:

   9.1 HBsAg-positiivisten potilaiden on oltava HBV-DNA < 2000 IU/ml (tai 1×10⁴ kopiota/ml) TAI saatava vähintään viikon anti-HBV-hoitoa ennen tutkimuksen aloittamista vähintään 10-kertaisella (1-log) virustiheyden laskulla, JA suostuttava saamaan jatkuvaa anti-HBV-hoitoa koko tutkimuksen ajan.

   9.2 HCV-tartunnan saaneiden potilaiden (HCV-Ab- tai HCV-RNA-positiivisten) on oltava tutkijan arvion mukaan vakaa tilassa TAI saatava hyväksyttyä antiviraalista hoitoa osallistumisen yhteydessä ja oltava halukkaita jatkamaan sitä tutkimuksen aikana.

10. Psykotrooppisten aineiden väärinkäytön historia kyvyttömyydellä pidättäytyä tai mielenterveyshäiriöiden esiintyminen.
11. Aiempi tai suunniteltu allogeeninen luuydinsiirto tai kiinteän elimen siirto.
12. Maksan enkefalopatian historia.

13. Merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    13.1 Sydämen vajaatoiminta ≥ luokkaa II New York Heart Association (NYHA) -kriteerien mukaisesti TAI vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50% ekokardiografiassa.

    13.2 Kliinisesti merkittävän kammioperäisen rytmihäiriön historia (esim. jatkuva kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes) TAI rytmihäiriö, joka vaatii jatkuvaa antiarytmista lääkitystä.

    13.3 Epävakaa angina pectoris. 13.4 Sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana. 13.5 QTcF-väli > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla (jos poikkeava, kolmen peräkkäisen lukeman keskiarvo otettuna vähintään 2 minuutin välein).

    13.6 Henkilökohtainen tai perhehistoria synnynnäisestä pitkästä QT-oireyhtymästä. 13.7 Syvän laskimotromboosin, keuhkoembolian tai minkä tahansa muun vakavan tromboembolisen tapahtuman historia 3 kuukautta ennen randomisointia (istutetun portin/kateterin liittyvää tromboosia tai pintaisen tromboflebiitin ei pidetä "vakavana").

    13.8 Aspiriinin (>325 mg/vrk), dipyridamolin, tiklopidiinin, klopidogrelin tai silostatsolin nykyinen käyttö tai äskettäinen käyttö (7 päivää ennen hoidon aloittamista).

14. Huonosti kontrolloidut samanaikaiset sairaudet, kuten:

    14.1 Vakava infektio 4 viikkoa ennen hoidon aloittamista, joka vaati sairaalahoitoa; TAI terapeuttinen suun kautta/iv-antibiootti 2 viikkoa ennen hoidon aloittamista (profylaktinen antibioottien käyttö on sallittu, esim. virtsatieinfektioon tai COPD:hen).

    14.2 Oireileva kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokka II-IV) TAI oireileva/huonosti kontrolloitu rytmihäiriö.

    14.3 Muita aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka on diagnosoitu viimeisten 5 vuoden aikana, lukuun ottamatta parannetusti hoidettua ei-melanoomaa ihosyöpää, basalioomaa/nivelkarsinoomaa tai karsinooma in situa (esim. rinta, kohdunkaula, rakko) ilman toistumisen merkkejä.

    14.4 Epäilty tai vahvistettu akuutti promyelosyyttinen leukemia (akuutin myelooisen leukemian potilaille).

    14.5 Nykyinen karsinomaattinen meningiitti tai selkäydinpuristus. 14.6 Huonosti kontrolloitu verenpaine. 14.7 Oireileva keuhkosairaus. 14.8 Mikä tahansa valtimo-tromboembolinen tapahtuma 6 kuukautta ennen osallistumista, mukaan lukien sydäninfarkti, epävakaa angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus.

    14.9 Merkittävä aliravitsemus, joka vaatii iv-ravitsemustukea, ellei sitä ole korjattu ja se on ollut vakaa ≥ 4 viikkoa ennen ensimmäistä annosta.

    14.10 Kasvaimen tunkeutuminen viereisiin elintärkeisiin elimiin tai suuriin verisuoniin (esim. mediastinaaliset suuret verisuonet, yläsonttilaskimo, trachea, ruokatorvi), tai ruokatorvi-trachea- tai ruokatorvi-pleura-fistelin riski.

    14.11 Ruokatorven tai trachean stentin implantointihistoria. 14.12 Mikä tahansa muu akuutti/krooninen sairaus tai laboratoriopoikkeavuus, joka tutkijan arvion mukaan lisää tutkimukseen osallistumiseen tai lääkehoidon liittyvää riskiä, TAI häiritsee tutkimustulosten tulkintaa.

    14.13 Suoliston perforaation ja/tai fistelin historia 6 kuukautta ennen osallistumista.

    14.14 Kontrolloimattomat kolmannen tilan effuusion, jotka vaativat toistuvaa dreenaushoitoa (esim. pleura-, peritoneaali-, perikardia-effuusio). Potilaat, jotka eivät vaadi dreenaushoitoa tai ovat olleet vakaita 3 päivää dreenauksen lopettamisen jälkeen, voivat olla kelvollisia.

15. Aktiiviset suolistosairaudet tai muut tilat, jotka voivat merkittävästi vaikuttaa lääkeaineen imeytymiseen, aineenvaihduntaan tai eritykseen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: imeytymishäiriöoireyhtymä, tulehduksellinen suolistosairaus, osittainen tai täydellinen suoliston tukos, gastrektomia tai ohutsuolen resektio.
16. Vakaa perussairaus keuhkoissa tai sen historia, kuten keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstisiaalikeuhkosairauden (ILD) historia, lääkeaineiden aiheuttama ILD, akuutti tai krooninen infektioinen keuhkokuume tai keuhkonsiirto.
17. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
18. Samanaikainen osallistuminen toiseen interventionaaliseen kliiniseen tutkimukseen tai havainnointiin (ei-interventionaaliseen) kliiniseen tutkimukseen tai interventionaalisen tutkimuksen seurantavaiheessa oleminen.
19. Tunnettu historia allogeenisesta elimensiirrosta tai allogeenisesta hematopoieettisesta kantasolusiirrosta.
20. Suuri kirurginen toimenpide (kuten tutkija määrittelee, esim. kraniotomia, torakotomia, laparotomia, verisuonitoimenpide) ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen 4 viikkoa aikaisemmin, TAI parantumattomien haavojen, haavaumien tai murtumien esiintyminen. Huomio: Palliatiivinen paikallisleikkaus eristyneille leesioille on hyväksyttävää.
21. HIV-tartunta (HIV 1/2 -vastapositiivinen).
22. Tunnettu aktiivinen kuppa tai aktiivinen tuberkuloosi.
23. Dokumentoitu historia mielenterveyshäiriöstä, joka vaatii lääkitystä.
24. Huumeiden väärinkäytön tai aineriippuvuuden historia.
25. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan voi vaikuttaa tutkimustuloksiin, häiritä potilaan osallistumista koko tutkimusprosessiin tai tehdä potilaasta sopimattoman osallistumiseen, mukaan lukien mutta ei rajoittuen olemassa oleviin tai aiempiin sairauksiin, hoitoihin, laboratoriopoikkeavuuksiin tai haluttomuuteen noudattaa tutkimusmenettelyjä ja -vaatimuksia.
26. Minkä tahansa muun tutkittavan lääkeaineen tai hoidon käyttö 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
27. Minkä tahansa kiinalaisen rohdoksen, jolla on kasvainta vastustavaa aktiivisuutta, käyttö 2 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
28. Muu pahanlaatuinen kasvainhistoria (lukuun ottamatta ei-melanoomaa ihosyöpää ja rakko-, maha-, paksusuoli-, kohdun limakalvo-, kohdunkaula/dysplasia-, melanooma- tai rintasyövän karsinooma in situa), ellei potilas ole ollut täydellisessä remissiossa vähintään 2 vuotta ennen osallistumista eikä vaadi muuta hoitoa tutkimuksen aikana.
29. Suunniteltu annostelu tai elävän rokotteen annostelu 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
30. Tunnettu yliherkkyys tai sietämättömyys tutkimuslääkkeelle tai minkä tahansa sen apuaineelle.
31. Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan mielestä tekee potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän kliiniseen tutkimukseen.