Fáze II studie anlotinibu a chemoterapie na bázi platiny u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem plic s deficitem SMARCA4.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti musí splňovat VŠECHNA následující kritéria, aby byli způsobilí k účasti ve studii:

1. Dobrovolná účast a poskytnutí písemného informovaného souhlasu.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce.
4. Diagnostikován neoperabilní, lokálně pokročilý (stadium IIIB) nebo metastatický (stadium IV) karcinom plic nevhodný pro kurativní radioterapii.
5. Nádor potvrzený imunohistochemií (IHC) jako deficitní na proteinu BRG1 (kódovaném genem SMARCA4).
6. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba.
7. Výkonnostní stav dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Ochota a schopnost poskytnout archivované nebo čerstvé vzorky nádorové tkáně z primárních nebo metastatických ložisek pro analýzu biomarkerů. Zařazení může být zváženo po posouzení vyšetřovatelem, pokud není tkáň k dispozici, za předpokladu, že jsou splněna všechna ostatní kritéria.
9. Alespoň jedno měřitelné ložisko dle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1.
10. Dostatečná funkce orgánů a kostní dřeně definovaná následujícími laboratorními hodnotami (v rámci screeningového období):

10.1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Počet trombocytů ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (bez krevní transfuze do 14 dnů). 10.4. Sérový kreatinin ≤ 1 × horní hranice normálu (ULN) NEBO odhadovaná clearance kreatininu > 50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).

10.5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN při přítomnosti jaterních metastáz).

10.6. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (u subjektů s Gilbertovým syndromem musí být celkový bilirubin < 51,3 µmol/L).

10.7. Protrombinový čas (PT), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (u subjektů, které nedostávají antikoagulační léčbu).

Kritéria pro vyloučení:

Pacienti splňující kterékoliv z následujících kritérií budou ze studie vyloučeni:

1. Patologická diagnóza obsahující složku malobuněčného karcinomu.
2. Symptomatické mozkové metastázy.
3. Leptomeningeální karcinomatóza.
4. Nezotavení se z akutních toxicit předchozí protinádorové léčby na stupeň ≤ 1 dle NCI CTCAE v5.0 nebo na výchozí hodnoty specifikované v kritériích pro zařazení (s výjimkou alopecie nebo únavy) do 4 týdnů před první dávkou.
5. Stavy, které ohrožují intravenózní přístup nebo perorální podání léku (např. neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce); NEBO neochota nebo neschopnost podstoupit opakovanou biopsii nebo poskytnout dostatečné vzorky tkáně pro komplexní analýzu (sekvenování celého exomu, sekvenování transkriptomu, multiplexová fluorescenční imunohistochemie).
6. Nezotavení se z nežádoucích reakcí předchozích léčeb na stupeň ≤ 1 dle CTCAE v5.0, s výjimkou toxicit, které vyšetřovatel považuje za bezpečnostně nerizikové (např. alopecie stupně 2, periferní neuropatie stupně 2, anémie stupně 2, neklinicky významné a asymptomatické laboratorní abnormality nebo stabilní hypotyreóza na hormonální substituční léčbě).
7. Významný chirurgický výkon, významné traumatické poranění do 4 týdnů před první dávkou, nebo očekávaná potřeba významné chirurgie během období léčby ve studii (pokud není specifikováno v protokolu); NEBO přítomnost nehojících se ran nebo fraktur. (Významná chirurgie je definována jako stupeň 3 nebo vyšší dle Národního katalogu klasifikace chirurgických výkonů vydání 2022).
8. Jakákoliv arteriální nebo venózní tromboembolická příhoda (např. cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, hluboká žilní trombóza, plicní embolie) do 6 měsíců před první dávkou; NEBO jakékoliv krvácení nebo hemoragická příhoda ≥ stupně 3 dle CTCAE v5.0 do 4 týdnů před první dávkou.

9. Špatně kontrolovaná aktivní virová hepatitida. Způsobilí subjekty splňující následující kritéria mohou být vyšetřovány:

   9.1 Subjekty pozitivní na HBsAg musí mít HBV DNA < 2000 IU/ml (nebo 1×10⁴ kopií/ml) NEBO musely dostávat alespoň 1 týden anti-HBV léčby před zahájením studie s alespoň 10násobným (1-log) snížením virové nálože, A souhlasit s přijímáním kontinuální anti-HBV léčby po celou dobu studie.

   9.2 Subjekty infikované HCV (pozitivní na HCV Ab nebo HCV RNA) musí být ve stabilním stavu dle posouzení vyšetřovatele NEBO musí při zařazení dostávat schválenou antivirovou léčbu a být ochotny v ní pokračovat během studie.

10. Anamnéza zneužívání psychotropních látek s neschopností abstinovat, nebo přítomnost psychiatrických poruch.
11. Předchozí nebo plánovaná alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace solidního orgánu.
12. Anamnéza jaterní encefalopatie.

13. Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

    13.1 Srdeční selhání ≥ stupně II dle kritérií New York Heart Association (NYHA) NEBO ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % na echokardiografii.

    13.2 Anamnéza klinicky významné komorové arytmie (např. perzistující komorová tachykardie, komorová fibrilace, torsades de pointes) NEBO arytmie vyžadující probíhající antiarytmickou medikaci.

    13.3 Nestabilní angina pectoris. 13.4 Infarkt myokardu v posledních 12 měsících. 13.5 Interval QTcF > 450 ms pro muže nebo > 470 ms pro ženy (pokud je abnormální, průměr tří po sobě jdoucích měření provedených s odstupem alespoň 2 minut).

    13.6 Osobní nebo rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu. 13.7 Anamnéza hluboké žilní trombózy, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolie do 3 měsíců před randomizací (trombóza související s implantovanými porty/katétry nebo povrchová tromboflebitida nejsou považovány za "závažné").

    13.8 Současné užívání nebo nedávné užívání (do 7 dnů před zahájením léčby) aspirinu (>325 mg/den), dipyridamolu, tiklopidinu, klopidogrelu nebo cilostazolu.

14. Špatně kontrolovaná současná onemocnění, jako jsou:

    14.1 Závažná infekce do 4 týdnů před zahájením léčby vyžadující hospitalizaci; NEBO terapeutická perorální/intravenózní antibiotika do 2 týdnů před zahájením léčby (profilaktické užívání antibiotik je povoleno, např. pro infekci močových cest nebo CHOPN).

    14.2 Symptomatické městnavé srdeční selhání (NYHA stupeň II-IV) NEBO symptomatická/špatně kontrolovaná arytmie.

    14.3 Jiné aktivní malignity diagnostikované v posledních 5 letech, s výjimkou kurativně léčeného nemelanomového karcinomu kůže, bazocelulárního/spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu in situ (např. prsu, děložního hrdla, močového měchýře) bez známek recidivy.

    14.4 Podezření nebo potvrzená akutní promyelocytární leukémie (pro pacienty s akutní myeloidní leukémií).

    14.5 Současná karcinomatózní meningitida nebo komprese míchy. 14.6 Špatně kontrolovaná hypertenze. 14.7 Symptomatické vnitřní plicní onemocnění. 14.8 Jakákoliv arteriální tromboembolická příhoda do 6 měsíců před zařazením, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cévní mozkové příhody nebo přechodné ischemické ataky.

    14.9 Významná podvýživa vyžadující intravenózní nutriční podporu, pokud nebyla korigována a stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou.

    14.10 Invaze nádoru do přilehlých vitálních orgánů nebo hlavních cév (např. mediastinální velké cévy, horní dutá žíla, průdušnice, jícen), nebo riziko ezofago-tracheální nebo ezofago-pleurální píštěle.

    14.11 Anamnéza implantace jícnového nebo tracheálního stentu. 14.12 Jakákoliv jiná akutní/chronická onemocnění nebo laboratorní abnormalita, která dle úsudku vyšetřovatele zvyšuje riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku, NEBO ovlivňuje interpretaci výsledků studie.

    14.13 Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo píštěle do 6 měsíců před zařazením.

    14.14 Nekontrolované výpotky třetího prostoru vyžadující opakovanou drenáž (např. pleurální, peritoneální, perikardiální výpotek). Subjekty nevyžadující drenáž nebo stabilní po 3 dnech po ukončení drenáže mohou být způsobilé.

15. Aktivní gastrointestinální onemocnění nebo jiné stavy, které mohou významně ovlivnit absorpci, metabolismus nebo exkreci léku, včetně ale ne omezeno na: malabsorpční syndrom, zánětlivé onemocnění střev, částečná nebo úplná střevní obstrukce, gastrektomie nebo resekce tenkého střeva.
16. Těžké základní plicní onemocnění nebo jeho anamnéza, jako je středně těžká až těžká chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN), anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), ILD vyvolané léky, akutní nebo chronická infekční pneumonie nebo transplantace plic.
17. Těhotné nebo kojící ženy.
18. Současná účast v jiné intervenční klinické studii, nebo observační (neintervenční) klinické studii, nebo být ve fázi sledování intervenční studie.
19. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
20. Významný chirurgický výkon (dle definice vyšetřovatele, např. kraniotomie, torakotomie, laparotomie, vaskulární intervence) do 4 týdnů před první dávkou studijního léku, NEBO přítomnost nehojených ran, vředů nebo fraktur. Poznámka: Paliativní lokální chirurgie pro izolovaná ložiska je přijatelná.
21. Infekce HIV (pozitivní na protilátky HIV 1/2).
22. Známá aktivní infekce syfilis nebo aktivní tuberkulóza.
23. Dokumentovaná anamnéza psychiatrické poruchy vyžadující medikaci.
24. Anamnéza zneužívání drog nebo závislosti na látkách.
25. Jakýkoliv jiný stav, který dle úsudku vyšetřovatele může ovlivnit výsledky studie, narušit účast subjektu v celém procesu studie, nebo činit subjekt nevhodným pro účast, včetně ale ne omezeno na existující nebo minulé zdravotní stavy, léčby, laboratorní abnormality, nebo neochota dodržovat studijní postupy a požadavky.
26. Užívání jakéhokoliv jiného investigačního léku nebo terapie do 4 týdnů před první studijní dávkou.
27. Užívání jakékoliv čínské bylinné medicíny s protinádorovou aktivitou do 2 týdnů před zahájením studijní léčby.
28. Anamnéza jiných malignit (s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže a karcinomu in situ močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, endometria, děložního hrdla/dysplazie, melanomu nebo prsu), pokud subjekt nebyl v úplné remisi alespoň 2 roky před zařazením a nevyžaduje během studie žádnou další léčbu.
29. Plánované podání nebo podání živé vakcíny do 28 dnů před první studijní dávkou.
30. Známá přecitlivělost nebo intolerance na studijní lék(y) nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
31. Jakýkoliv jiný stav, který dle názoru vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro účast v této klinické studii.