Estudio de fase II de anlotinib y quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón localmente avanzado o metastásico con deficiencia de SMARCA4.

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir TODOS los siguientes criterios para ser elegibles para la participación en el ensayo:

1. Participación voluntaria y provisión de consentimiento informado por escrito.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Expectativa de vida ≥ 3 meses.
4. Diagnosticados de cáncer de pulmón irresecable, localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) no susceptible de radioterapia curativa.
5. Tumor confirmado por inmunohistoquímica (IHC) como deficiente en la proteína BRG1 (codificada por el gen SMARCA4).
6. Sin terapia sistémica previa contra el cáncer.
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Dispuestos y capaces de proporcionar muestras de tejido tumoral archivado o fresco de sitios primarios o metastásicos para análisis de biomarcadores. La inscripción puede considerarse tras la evaluación del investigador si el tejido no está disponible, siempre que se cumplan todos los demás criterios.
9. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1.
10. Función orgánica y de médula ósea adecuada según los siguientes valores de laboratorio (dentro del período de cribado):

10.1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L. 10.2. Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sin transfusión de sangre en los 14 días previos). 10.4. Creatinina sérica ≤ 1 × Límite Superior de Normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina estimado > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

10.5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2.5 × LSN (≤ 5 × LSN si hay metástasis hepáticas).

10.6. Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN (Para sujetos con síndrome de Gilbert, la bilirrubina total debe ser < 51.3 µmol/L).

10.7. Tiempo de protrombina (TP), tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) y Cociente Internacional Normalizado (INR) ≤ 1.5 × LSN (para sujetos que no reciben terapia anticoagulante).

Criterios de exclusión:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del ensayo:

1. Diagnóstico patológico que contenga un componente de carcinoma de células pequeñas.
2. Metástasis cerebrales sintomáticas.
3. Carcinomatosis leptomeníngea.
4. Falta de recuperación de las toxicidades agudas de la terapia previa contra el cáncer a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 o a los niveles basales especificados en los criterios de inclusión (excluyendo alopecia o fatiga) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
5. Condiciones que comprometan el acceso intravenoso o la administración oral del fármaco (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, obstrucción intestinal); O falta de voluntad o incapacidad para someterse a una biopsia repetida o proporcionar muestras de tejido suficientes para un análisis integral (secuenciación de exoma completo, secuenciación del transcriptoma, inmunohistoquímica de fluorescencia múltiple).
6. Falta de recuperación de las reacciones adversas de terapias previas a ≤ Grado 1 según CTCAE v5.0, excepto toxicidades consideradas por el investigador como sin riesgo de seguridad (p. ej., alopecia de Grado 2, neuropatía periférica de Grado 2, anemia de Grado 2, anomalías de laboratorio no clínicamente significativas y asintomáticas, o hipotiroidismo estable en terapia de reemplazo hormonal).
7. Procedimiento quirúrgico mayor, lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio (a menos que se especifique en el protocolo); O presencia de heridas o fracturas no cicatrizadas. (La cirugía mayor se define como Grado 3 o superior según el Catálogo de Clasificación de Cirugía Nacional edición 2022).
8. Cualquier evento tromboembólico arterial o venoso (p. ej., accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 6 meses previos a la primera dosis; O cualquier evento hemorrágico o de sangrado ≥ Grado 3 según CTCAE v5.0 dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.

9. Hepatitis viral activa mal controlada. Los sujetos elegibles que cumplan los siguientes criterios pueden ser cribados:

   9.1 Los sujetos HBsAg positivos deben tener ADN del VHB < 2000 UI/mL (o 1×10⁴ copias/mL) O haber recibido al menos 1 semana de terapia anti-VHB antes del inicio del estudio con al menos una reducción de 10 veces (1 log) en la carga viral, Y aceptar recibir terapia anti-VHB continua durante todo el estudio.

   9.2 Los sujetos infectados por VHC (anticuerpos anti-VHC o ARN del VHC positivos) deben estar en condición estable según el criterio del investigador O estar recibiendo terapia antiviral aprobada al momento de la inscripción y estar dispuestos a continuarla durante el estudio.

10. Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas con incapacidad para abstenerse, o presencia de trastornos psiquiátricos.
11. Trasplante alogénico de médula ósea previo o planeado, o trasplante de órgano sólido.
12. Antecedentes de encefalopatía hepática.

13. Enfermedad cardiovascular significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

    13.1 Insuficiencia cardíaca ≥ Clase II según los criterios de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) O fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% en ecocardiografía.

    13.2 Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes) O arritmia que requiera medicación antiarrítmica continua.

    13.3 Angina inestable. 13.4 Infarto de miocardio en los últimos 12 meses. 13.5 Intervalo QTcF > 450 mseg para hombres o > 470 mseg para mujeres (si es anormal, el promedio de tres lecturas consecutivas tomadas con al menos 2 minutos de diferencia).

    13.6 Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo congénito. 13.7 Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otra tromboembolia grave dentro de los 3 meses previos a la aleatorización (la trombosis relacionada con puertos/catéteres implantados o la tromboflebitis superficial no se consideran "graves").

    13.8 Uso actual o reciente (dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento) de aspirina (>325 mg/día), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol.

14. Enfermedades concurrentes mal controladas, tales como:

    14.1 Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento que requiera hospitalización; O antibióticos orales/intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento (se permite el uso profiláctico de antibióticos, p. ej., para infección del tracto urinario o EPOC).

    14.2 Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA Clase II-IV) O arritmia sintomática/mal controlada.

    14.3 Otro tumor maligno activo diagnosticado en los últimos 5 años, excepto cáncer de piel no melanoma tratado curativamente, carcinoma basocelular/escamoso, o carcinoma in situ (p. ej., mama, cuello uterino, vejiga) sin evidencia de recurrencia.

    14.4 Leucemia promielocítica aguda sospechada o confirmada (para pacientes con leucemia mieloide aguda).

    14.5 Meningitis carcinomatosa o compresión medular actual. 14.6 Hipertensión mal controlada. 14.7 Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática. 14.8 Cualquier evento tromboembólico arterial dentro de los 6 meses previos a la inscripción, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.

    14.9 Desnutrición significativa que requiera soporte nutricional intravenoso, a menos que se haya corregido y esté estable durante ≥ 4 semanas antes de la primera dosis.

    14.10 Invasión tumoral de órganos vitales adyacentes o vasos sanguíneos principales (p. ej., grandes vasos mediastínicos, vena cava superior, tráquea, esófago), o riesgo de fístula esófago-traqueal o esófago-pleural.

    14.11 Antecedentes de implantación de stent esofágico o traqueal. 14.12 Cualquier otra enfermedad aguda/crónica o anomalía de laboratorio que, en el criterio del investigador, aumente el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco, O interfiera con la interpretación de los resultados del estudio.

    14.13 Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula dentro de los 6 meses previos a la inscripción.

    14.14 Derrames de tercer espacio no controlados que requieran drenaje repetido (p. ej., derrame pleural, peritoneal, pericárdico). Los sujetos que no requieran drenaje o estén estables durante 3 días después de detener el drenaje pueden ser elegibles.

15. Enfermedades gastrointestinales activas u otras condiciones que puedan afectar significativamente la absorción, metabolismo o excreción del fármaco, incluyendo pero no limitado a: síndrome de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal parcial o completa, gastrectomía o resección del intestino delgado.
16. Enfermedad pulmonar subyacente grave o antecedentes de la misma, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a grave, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), EPI inducida por fármacos, neumonía infecciosa aguda o crónica, o trasplante de pulmón.
17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
18. Participación concurrente en otro ensayo clínico intervencionista, o un estudio clínico observacional (no intervencionista), o estar en la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
19. Antecedentes conocidos de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas.
20. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador, p. ej., craneotomía, toracotomía, laparotomía, intervención vascular) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, O presencia de heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas. Nota: La cirugía local paliativa para lesiones aisladas es aceptable.
21. Infección por VIH (anticuerpos anti-VIH 1/2 positivos).
22. Infección activa por sífilis conocida o tuberculosis activa.
23. Antecedentes documentados de trastorno psiquiátrico que requiera medicación.
24. Antecedentes de abuso de drogas o adicción a sustancias.
25. Cualquier otra condición que, en el criterio del investigador, pueda afectar los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto en todo el proceso del estudio, o hacer que el sujeto no sea adecuado para participar, incluyendo pero no limitado a condiciones médicas existentes o pasadas, tratamientos, anomalías de laboratorio, o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos y requisitos del estudio.
26. Uso de cualquier otro fármaco o terapia en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio.
27. Uso de cualquier medicina herbal china con actividad antitumoral dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
28. Antecedentes de otros tumores malignos (excluyendo cáncer de piel no melanoma y carcinoma in situ de vejiga, estómago, colon, endometrio, cuello uterino/displasia, melanoma o mama), a menos que el sujeto haya estado en remisión completa durante al menos 2 años antes de la inscripción y no requiera otro tratamiento durante el estudio.
29. Administración planificada o administración de una vacuna viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis del estudio.
30. Hipersensibilidad o intolerancia conocida al(os) fármaco(s) del estudio o a cualquiera de sus excipientes.
31. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea adecuado para participar en este ensayo clínico.