En fas II-studie av Anlotinib och platina-baserad kemoterapi hos patienter med SMARCA4-brist, lokalt avancerad eller metastaserad lungcancer.

Inklusionskriterier:

Patienter måste uppfylla ALLA följande kriterier för att vara berättigade till deltagande i studien:

1. Frivilligt deltagande och lämnande av skriftligt informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Livsförväntning ≥ 3 månader.
4. Diagnostiserad med oresekabel, lokalt avancerad (stadium IIIB) eller metastaserad (stadium IV) lungcancer som inte är lämpad för kurativ strålbehandling.
5. Tumör bekräftad med immunhistokemi (IHC) vara bristfällig på BRG1-proteinet (kodat av SMARCA4-genen).
6. Ingen tidigare systemisk antikancerbehandling.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestationsstatus 0 eller 1.
8. Beredd och kapabel att lämna arkiv- eller färska tumörvävnadsprover från primära eller metastatiska platser för biomarkörsanalys. Inkludering kan övervägas efter utredarens bedömning om vävnad inte finns tillgänglig, förutsatt att alla andra kriterier uppfylls.
9. Minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1.
10. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion enligt följande laboratorievärden (inom screeningsperioden):

10.1. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L. 10.2. Trombocyttal ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (utan blodtransfusion inom 14 dagar). 10.4. Serumkreatinin ≤ 1 × Övre Referensgräns (ÖRG) ELLER beräknad kreatininclearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault formel).

10.5. Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2.5 × ÖRG (≤ 5 × ÖRG om levern metastaser finns).

10.6. Totalt bilirubin ≤ 1.5 × ÖRG (För deltagare med Gilberts syndrom måste totalt bilirubin vara < 51.3 µmol/L).

10.7. Protrombin tid (PT), aktiverad partiell tromboplastin tid (APTT) och International Normalized Ratio (INR) ≤ 1.5 × ÖRG (för deltagare som inte får antikoagulantbehandling).

Exklusionskriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från studien:

1. Patologisk diagnos som innehåller en småcellig carcinomkomponent.
2. Symptomatiska hjärnmetastaser.
3. Leptomeningeal carcinomatos.
4. Återhämtning från akuta toxiciteter av tidigare antikancerbehandling till ≤ Grad 1 enligt NCI CTCAE v5.0 eller till baslinjenivåer specificerade i inklusionskriterierna (exklusive alopeci eller trötthet) inom 4 veckor före första dosen har inte skett.
5. Tillstånd som äventyrar intravenös åtkomst eller oral läkemedelsadministration (t.ex. oförmåga att svälja, kronisk diarré, tarmobstruktion); ELLER ovilja eller oförmåga att genomgå en upprepad biopsi eller lämna tillräckliga vävnadsprover för omfattande analys (hela-exomsekvensering, transkriptomsekvensering, multiplex fluorescens immunhistokemi).
6. Återhämtning från biverkningar av tidigare behandlingar till ≤ Grad 1 enligt CTCAE v5.0 har inte skett, utom för toxiciteter som bedöms av utredaren inte innebära någon säkerhetsrisk (t.ex. Grad 2 alopeci, Grad 2 perifer neuropati, Grad 2 anemi, icke-kliniskt signifikanta och asymptomatiska laboratorieavvikelser, eller stabil hypotyreos på hormonsubstitutionsbehandling).
7. Stor kirurgisk procedur, signifikant traumatisk skada inom 4 veckor före första dosen, eller förväntat behov av stor kirurgi under studiebehandlingsperioden (om inte specificerat i protokollet); ELLER förekomst av icke-läkande sår eller frakturer. (Stor kirurgi definieras som Grad 3 eller högre enligt National Surgery Classification Catalog 2022-utgåvan).
8. Eventuell arteriell eller venös tromboembolisk händelse (t.ex. cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk attack, djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen; ELLER eventuell blödning eller hemorragisk händelse ≥ Grad 3 enligt CTCAE v5.0 inom 4 veckor före första dosen.

9. Dåligt kontrollerad aktiv viral hepatit. Berättigade deltagare som uppfyller följande kriterier kan screenas:

   9.1 HBsAg-positiva deltagare måste ha HBV DNA < 2000 IU/mL (eller 1×10⁴ kopior/mL) ELLER ha fått minst 1 veckas anti-HBV-behandling före studieinitiering med minst en 10-faldig (1-log) minskning i virallast, OCH samtycka till kontinuerlig anti-HBV-behandling under hela studien.

   9.2 HCV-infekterade deltagare (HCV Ab eller HCV RNA positiva) måste vara i stabilt tillstånd enligt utredarens bedömning ELLER få godkänd antiviral behandling vid inkludering och vara villiga att fortsätta den under studien.

10. Tidigare missbruk av psykotropa substanser med oförmåga att avstå, eller förekomst av psykiatriska störningar.
11. Tidigare eller planerad allogen benmärgstransplantation eller organ transplantation.
12. Tidigare hepatisk encefalopati.

13. Signifikant kardiovaskulär sjukdom, inklusive något av följande:

    13.1 Hjärtsvikt ≥ Klass II enligt New York Heart Association (NYHA) kriterier ELLER vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50% vid ekkardiografi.

    13.2 Tidigare kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (t.ex. ihållande ventrikeltakykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes) ELLER arytmi som kräver pågående antiarytmisk medicinering.

    13.3 Instabil angina. 13.4 Myokardinfarkt under de senaste 12 månaderna. 13.5 QTcF-intervall > 450 msek för män eller > 470 msek för kvinnor (om onormalt, medelvärdet av tre på varandra följande avläsningar tagna med minst 2 minuters mellanrum).

    13.6 Personlig eller familjehistorik av medfödd lång QT-syndrom. 13.7 Tidigare djup ventrombos, lungemboli, eller annan allvarlig tromboembolism inom 3 månader före randomisering (trombos relaterad till implanterade portar/katetrar eller ytlig tromboflebit anses inte vara "allvarlig").

    13.8 Nuvarande användning eller nyligen användning (inom 7 dagar före behandlingsstart) av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel, eller cilostazol.

14. Dåligt kontrollerade samtidiga sjukdomar, såsom:

    14.1 Allvarlig infektion inom 4 veckor före behandlingsstart som krävt sjukhusvistelse; ELLER terapeutiska orala/intravenösa antibiotika inom 2 veckor före behandlingsstart (profylaktisk antibiotikaanvändning är tillåten, t.ex. för urinvägsinfektion eller KOL).

    14.2 Symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA Klass II-IV) ELLER symptomatisk/dåligt kontrollerad arytmi.

    14.3 Annan aktiv malignitet diagnostiserad under de senaste 5 åren, utom kurativt behandlad icke-melanom hudcancer, basal-/plattcellscancer, eller carcinoma in situ (t.ex. bröst, cervix, urinblåsa) utan tecken på återfall.

    14.4 Misstänkt eller bekräftad akut promyelocytleukemi (för patienter med akut myeloid leukemi).

    14.5 Nuvarande carcinomatös meningit eller ryggmärgskompression. 14.6 Dåligt kontrollerad hypertoni. 14.7 Symptomatisk intrinsisk lungsjukdom. 14.8 Eventuell arteriell tromboembolisk händelse inom 6 månader före inkludering, inklusive myokardinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka, eller transient ischemisk attack.

    14.9 Signifikant malnutrition som kräver intravenöst näringstillskott, om inte korrigerad och stabil i ≥ 4 veckor före första dosen.

    14.10 Tumörinvasion av angränsande vitala organ eller stora blodkärl (t.ex. mediastinala stora kärl, vena cava superior, trakea, esofagus), eller risk för esofagus-trakeal eller esofagus-pleural fistel.

    14.11 Tidigare esofagus- eller trakeal stentimplantation. 14.12 Eventuell annan akut/kronisk sjukdom eller laboratorieavvikelse som, enligt utredarens bedömning, ökar risken associerad med studiedeltagande eller läkemedelsadministration, ELLER stör tolkningen av studieresultat.

    14.13 Tidigare gastrointestinal perforation och/eller fistel inom 6 månader före inkludering.

    14.14 Okontrollerade tredje-rum effusioner som kräver upprepad dränage (t.ex. pleural, peritoneal, perikardial effusion). Deltagare som inte kräver dränage eller är stabila i 3 dagar efter stoppad dränage kan vara berättigade.

15. Aktiv gastrointestinal sjukdom eller andra tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorption, metabolism eller utsöndring signifikant, inklusive men inte begränsat till: malabsorptionssyndrom, inflammatorisk tarmsjukdom, partiell eller komplett tarmobstruktion, gastrektomi, eller tunntarmsresektion.
16. Allvarlig underliggande lungsjukdom eller tidigare sådan, såsom måttlig till svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), tidigare interstitiell lungsjukdom (ILD), läkemedelsinducerad ILD, akut eller kronisk infektiös pneumoni, eller lungtransplantation.
17. Gravida eller ammande kvinnor.
18. Samtidigt deltagande i en annan interventionsstudie, eller en observationsstudie (icke-interventionell), eller vara i uppföljningsfasen av en interventionsstudie.
19. Känd tidigare allogen organtransplantation eller allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
20. Stor kirurgisk procedur (som definieras av utredaren, t.ex. kraniotomi, torakotomi, laparotomi, vaskulär intervention) inom 4 veckor före första studieläkemedelsdosen, ELLER förekomst av oläkta sår, sår, eller frakturer. Not: Palliativ lokal kirurgi för isolerade lesioner är acceptabel.
21. HIV-infektion (HIV 1/2 antikropp positiv).
22. Känd aktiv syfilisinfektion eller aktiv tuberkulos.
23. Dokumenterad tidigare psykiatrisk störning som krävt medicinering.
24. Tidigare drogmissbruk eller substansberoende.
25. Eventuellt annat tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan påverka studieresultat, störa deltagarens deltagande i hela studieprocessen, eller göra deltagaren olämplig för deltagande, inklusive men inte begränsat till befintliga eller tidigare medicinska tillstånd, behandlingar, laboratorieavvikelser, eller ovilja att följa studieprocedurer och krav.
26. Användning av något annat undersökningsläkemedel eller terapi inom 4 veckor före första studiedosen.
27. Användning av något kinesiskt örtmedicin med antikanceraktivitet inom 2 veckor före initiering av studiebehandling.
28. Tidigare andra maligniteter (exklusive icke-melanom hudcancer och carcinoma in situ i urinblåsa, mage, kolon, endometrium, cervix/dysplasi, melanom, eller bröst), om inte deltagaren har varit i komplett remission i minst 2 år före inkludering och inte kräver annan behandling under studien.
29. Planerad administration eller administration av ett levande vaccin inom 28 dagar före första studiedosen.
30. Känd överkänslighet eller intolerans mot studieläkemedel(na) eller något av deras hjälpämnen.
31. Eventuellt annat tillstånd som, enligt utredarens åsikt, gör deltagaren olämplig för deltagande i denna kliniska studie.