Een fase II-studie naar anlotinib en op platina gebaseerde chemotherapie bij patiënten met SMARCA4-deficiënte, lokaal gevorderde of uitgezaaide longkanker.

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten aan ALLE volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan de studie:

1. Vrijwillige deelname en verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Levensverwachting ≥ 3 maanden.
4. Gediagnosticeerd met niet-resectabele, lokaal gevorderde (stadium IIIB) of gemetastaseerde (stadium IV) longkanker die niet geschikt is voor curatieve radiotherapie.
5. Door immunohistochemie (IHC) bevestigd dat de tumor deficiënt is in het BRG1-eiwit (gecodeerd door het SMARCA4-gen).
6. Geen eerdere systemische antikankertherapie.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status van 0 of 1.
8. Bereid en in staat om archief- of vers tumorweefselmonsters van primaire of gemetastaseerde locaties te verstrekken voor biomarkeranalyse. Inschrijving kan in overweging worden genomen na beoordeling door de onderzoeker als weefsel niet beschikbaar is, mits aan alle andere criteria wordt voldaan.
9. Minstens één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1.
10. Voldoende orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (binnen de screeningsperiode):

10.1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Bloedplaatjestelling ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobine ≥ 90 g/L (zonder bloedtransfusie binnen 14 dagen). 10.4. Serumcreatinine ≤ 1 × bovengrens van normaal (BGN) OF geschatte creatinineklaring > 50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule).

10.5. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × BGN (≤ 5 × BGN indien levermetastasen aanwezig zijn).

10.6. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × BGN (Voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert moet totaal bilirubine < 51,3 µmol/L zijn).

10.7. Protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) en International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × BGN (voor proefpersonen die geen antistollingstherapie krijgen).

Exclusiecriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Pathologische diagnose met een kleincellig carcinoomcomponent.
2. Symptomatische hersenmetastasen.
3. Leptomeningeale carcinomatose.
4. Herstel van acute toxiciteiten van eerdere antikankertherapie tot ≤ Graad 1 volgens NCI CTCAE v5.0 of tot de basislijnwaarden gespecificeerd in de inclusiecriteria (met uitzondering van alopecia of vermoeidheid) niet bereikt binnen 4 weken voor de eerste dosis.
5. Aandoeningen die intraveneuze toegang of orale toediening van geneesmiddelen in gevaar brengen (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, darmobstructie); OF onwil of onvermogen om een herhaalde biopsie te ondergaan of voldoende weefselmonsters te verstrekken voor uitgebreide analyse (whole-exome sequencing, transcriptoomsequencing, multiplex fluorescentie immunohistochemie).
6. Herstel van bijwerkingen van eerdere therapieën tot ≤ Graad 1 volgens CTCAE v5.0 niet bereikt, behalve voor toxiciteiten die door de onderzoeker worden geacht geen veiligheidsrisico te vormen (bijv. Graad 2 alopecia, Graad 2 perifere neuropathie, Graad 2 anemie, niet-klinisch significante en asymptomatische laboratoriumafwijkingen, of stabiele hypothyreoïdie onder hormoonvervangende therapie).
7. Grote chirurgische ingreep, significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor de eerste dosis, of verwachte behoefte aan grote chirurgie tijdens de studiebehandelingsperiode (tenzij gespecificeerd in het protocol); OF aanwezigheid van niet-genezende wonden of fracturen. (Grote chirurgie wordt gedefinieerd als Graad 3 of hoger volgens de National Surgery Classification Catalog 2022-editie).
8. Elke arteriële of veneuze trombo-embolische gebeurtenis (bijv. cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden voor de eerste dosis; OF elke bloeding of hemorragische gebeurtenis ≥ Graad 3 volgens CTCAE v5.0 binnen 4 weken voor de eerste dosis.

9. Slecht gecontroleerde actieve virale hepatitis. In aanmerking komende proefpersonen die aan de volgende criteria voldoen, mogen worden gescreend:

   9.1 HBsAg-positieve proefpersonen moeten HBV-DNA < 2000 IE/ml (of 1×10⁴ kopieën/ml) hebben OF ten minste 1 week anti-HBV-therapie hebben ontvangen vóór de start van de studie met een ten minste 10-voudige (1-log) verlaging van de virale belasting, EN instemmen met het ontvangen van continue anti-HBV-therapie gedurende de studie.

   9.2 HCV-geïnfecteerde proefpersonen (HCV-antilichaam of HCV-RNA positief) moeten in een stabiele toestand verkeren volgens oordeel van de onderzoeker OF goedgekeurde antivirale therapie krijgen bij inschrijving en bereid zijn deze tijdens de studie voort te zetten.

10. Geschiedenis van misbruik van psychotrope stoffen met onvermogen om zich te onthouden, of aanwezigheid van psychiatrische stoornissen.
11. Eerdere of geplande allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie.
12. Geschiedenis van hepatische encefalopathie.

13. Significante cardiovasculaire ziekte, inclusief een van de volgende:

    13.1 Hartfalen ≥ Klasse II volgens New York Heart Association (NYHA)-criteria OF linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% op echocardiografie.

    13.2 Geschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes) OF aritmie die voortdurende antiaritmische medicatie vereist.

    13.3 Instabiele angina pectoris. 13.4 Myocardinfarct in de afgelopen 12 maanden. 13.5 QTcF-interval > 450 msec voor mannen of > 470 msec voor vrouwen (indien abnormaal, het gemiddelde van drie opeenvolgende metingen met ten minste 2 minuten tussenpoos).

    13.6 Persoonlijke of familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom. 13.7 Geschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of enige andere ernstige trombo-embolie binnen 3 maanden voor randomisatie (trombose gerelateerd aan geïmplanteerde poorten/katheters of oppervlakkige tromboflebitis worden niet als "ernstig" beschouwd).

    13.8 Huidig gebruik of recent gebruik (binnen 7 dagen voor start behandeling) van aspirine (>325 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel of cilostazol.

14. Slecht gecontroleerde gelijktijdige ziekten, zoals:

    14.1 Ernstige infectie binnen 4 weken voor start behandeling die ziekenhuisopname vereist; OF therapeutische orale/intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voor start behandeling (profylactisch antibioticagebruik is toegestaan, bijv. voor urineweginfectie of COPD).

    14.2 Symptomatisch congestief hartfalen (NYHA Klasse II-IV) OF symptomatische/slecht gecontroleerde aritmie.

    14.3 Andere actieve maligniteit gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar, behalve curatief behandeld niet-melanoom huidkanker, basaal/plaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ (bijv. borst, baarmoederhals, blaas) zonder aanwijzingen voor recidief.

    14.4 Vermoed of bevestigd acuut promyelocytair leukemie (voor patiënten met acuut myeloïd leukemie).

    14.5 Huidige carcinomateuze meningitis of ruggenmergcompressie. 14.6 Slecht gecontroleerde hypertensie. 14.7 Symptomatische intrinsieke longziekte. 14.8 Elke arteriële trombo-embolische gebeurtenis binnen 6 maanden voor inschrijving, inclusief myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval.

    14.9 Significante ondervoeding die intraveneuze voedingsondersteuning vereist, tenzij gecorrigeerd en stabiel voor ≥ 4 weken voor de eerste dosis.

    14.10 Tumorinvasie van aangrenzende vitale organen of grote bloedvaten (bijv. mediastinale grote vaten, vena cava superior, trachea, slokdarm), of risico op slokdarm-tracheale of slokdarm-pleurale fistel.

    14.11 Geschiedenis van slokdarm- of tracheale stentimplantatie. 14.12 Elke andere acute/chroniche ziekte of laboratoriumafwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico geassocieerd met studiedeelname of geneesmiddeltoediening verhoogt, OF de interpretatie van studieresultaten verstoort.

    14.13 Geschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel binnen 6 maanden voor inschrijving.

    14.14 Ongecontroleerde derderuimte-effusies die herhaalde drainage vereisen (bijv. pleurale, peritoneale, pericardiale effusie). Proefpersonen die geen drainage vereisen of stabiel zijn gedurende 3 dagen na stopzetting van drainage kunnen in aanmerking komen.

15. Actieve gastro-intestinale ziekten of andere aandoeningen die de absorptie, metabolisme of excretie van geneesmiddelen significant kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot: malabsorptiesyndroom, inflammatoire darmziekte, partiële of complete darmobstructie, gastrectomie of dunne darmresectie.
16. Ernstige onderliggende longziekte of geschiedenis daarvan, zoals matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD), geschiedenis van interstitiële longziekte (ILD), geneesmiddel-geïnduceerde ILD, acute of chronische infectieuze pneumonie, of longtransplantatie.
17. Zwangere of zogende vrouwen.
18. Gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie, of een observationele (niet-interventionele) klinische studie, of verkeren in de follow-upfase van een interventionele studie.
19. Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie of allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
20. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker, bijv. craniotomie, thoracotomie, laparotomie, vasculaire interventie) binnen 4 weken voor de eerste studiedosis, OF aanwezigheid van niet-genezende wonden, ulcera of fracturen. Opmerking: Palliatieve lokale chirurgie voor geïsoleerde laesies is acceptabel.
21. HIV-infectie (HIV 1/2-antilichaam positief).
22. Bekende actieve syfilisinfectie of actieve tuberculose.
23. Gedocumenteerde geschiedenis van psychiatrische stoornis die medicatie vereist.
24. Geschiedenis van drugsmisbruik of verslaving aan stoffen.
25. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de studieresultaten kan beïnvloeden, de deelname van de proefpersoon aan het gehele studieproces kan verstoren, of de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname, inclusief maar niet beperkt tot bestaande of vroegere medische aandoeningen, behandelingen, laboratoriumafwijkingen, of onwil om te voldoen aan studieprocedures en -vereisten.
26. Gebruik van enig ander onderzoeksgeneesmiddel of -therapie binnen 4 weken voor de eerste studiedosis.
27. Gebruik van enig Chinees kruidengeneesmiddel met antitumoractiviteit binnen 2 weken voor start van de studiebehandeling.
28. Geschiedenis van andere maligniteiten (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker en carcinoma in situ van de blaas, maag, colon, endometrium, baarmoederhals/dysplasie, melanoom of borst), tenzij de proefpersoon ten minste 2 jaar voor inschrijving in volledige remissie is geweest en tijdens de studie geen andere behandeling vereist.
29. Geplande toediening of toediening van een levend vaccin binnen 28 dagen voor de eerste studiedosis.
30. Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor het/de studiegeneesmiddel(en) of een van hun hulpstoffen.
31. Elke andere aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt maakt voor deelname aan deze klinische studie.