Фаза II исследования анлотиниба и платиносодержащей химиотерапии у пациентов с SMARCA4-дефицитным, местно-распространенным или метастатическим раком легкого.

Критерии включения:

Пациенты должны соответствовать ВСЕМ следующим критериям для участия в исследовании:

1. Добровольное участие и предоставление письменного информированного согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
4. Диагностированный нерезектабельный, местно-распространенный (стадия IIIB) или метастатический (стадия IV) рак легкого, не поддающийся радикальной лучевой терапии.
5. Опухоль, подтвержденная иммуногистохимией (ИГХ) как дефицитная по белку BRG1 (кодируемому геном SMARCA4).
6. Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии.
7. Общее состояние по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 или 1.
8. Готовность и возможность предоставить архивные или свежие образцы опухолевой ткани из первичных или метастатических очагов для анализа биомаркеров. Включение может быть рассмотрено после оценки исследователем, если ткань недоступна, при условии соответствия всем остальным критериям.
9. Наличие хотя бы одного измеримого очага согласно Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1.
10. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующими лабораторными показателями (в период скрининга):

10.1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л. 10.2. Количество тромбоцитов ≥ 100 × 10⁹/л. 10.3. Гемоглобин ≥ 90 г/л (без переливания крови в течение 14 дней). 10.4. Сывороточный креатинин ≤ 1 × верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).

10.5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (≤ 5 × ВГН при наличии метастазов в печени).

10.6. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (для пациентов с синдромом Жильбера общий билирубин должен быть < 51,3 мкмоль/л).

10.7. Протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (для пациентов, не получающих антикоагулянтную терапию).

Критерии исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Патологический диагноз, содержащий компонент мелкоклеточной карциномы.
2. Симптомные метастазы в головном мозге.
3. Карциноматоз мозговых оболочек (лептоменингеальный).
4. Неполное восстановление от острых токсических эффектов предшествующей противоопухолевой терапии до уровня ≤ 1 степени по NCI CTCAE v5.0 или до исходных уровней, указанных в критериях включения (за исключением алопеции или усталости), в течение 4 недель до первой дозы.
5. Состояния, нарушающие внутривенный доступ или пероральный прием препаратов (например, невозможность глотать, хроническая диарея, кишечная непроходимость); ИЛИ нежелание или неспособность пройти повторную биопсию или предоставить достаточные образцы ткани для комплексного анализа (секвенирование всего экзома, секвенирование транскриптома, мультиплексная флуоресцентная иммуногистохимия).
6. Неполное восстановление от побочных реакций предшествующих методов лечения до уровня ≤ 1 степени по CTCAE v5.0, за исключением токсичностей, которые, по мнению исследователя, не представляют риска для безопасности (например, алопеция 2 степени, периферическая нейропатия 2 степени, анемия 2 степени, клинически незначимые и бессимптомные лабораторные отклонения или стабильный гипотиреоз на заместительной гормональной терапии).
7. Обширное хирургическое вмешательство, значительная травма в течение 4 недель до первой дозы или предполагаемая необходимость в обширной операции в период лечения в исследовании (если не указано иное в протоколе); ИЛИ наличие незаживающих ран или переломов. (Обширное хирургическое вмешательство определяется как вмешательство 3-й степени или выше согласно Национальному классификатору хирургических вмешательств 2022 года).
8. Любое артериальное или венозное тромбоэмболическое событие (например, цереброваскулярная атака, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии) в течение 6 месяцев до первой дозы; ИЛИ любое кровотечение или геморрагическое событие ≥ 3 степени по CTCAE v5.0 в течение 4 недель до первой дозы.

9. Плохо контролируемый активный вирусный гепатит. Пациенты, соответствующие следующим критериям, могут быть допущены к скринингу:

   9.1 Пациенты с положительным HBsAg должны иметь ДНК HBV < 2000 МЕ/мл (или 1×10⁴ копий/мл) ИЛИ получать терапию против HBV не менее 1 недели до начала исследования со снижением вирусной нагрузки не менее чем в 10 раз (на 1 логарифм), И согласиться на непрерывную терапию против HBV на протяжении всего исследования.

   9.2 Пациенты, инфицированные HCV (положительные по HCV Ab или HCV RNA), должны быть, по мнению исследователя, в стабильном состоянии ИЛИ получать одобренную противовирусную терапию на момент включения и быть готовыми продолжать ее во время исследования.

10. Анамнез злоупотребления психоактивными веществами с невозможностью воздержания или наличие психических расстройств.
11. Предшествующая или планируемая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация солидных органов.
12. Анамнез печеночной энцефалопатии.

13. Значительное сердечно-сосудистое заболевание, включая любое из следующего:

    13.1 Сердечная недостаточность ≥ II класса по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ИЛИ фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным эхокардиографии.

    13.2 Анамнез клинически значимой желудочковой аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия) ИЛИ аритмия, требующая постоянной антиаритмической терапии.

    13.3 Нестабильная стенокардия. 13.4 Инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев. 13.5 Интервал QTcF > 450 мсек для мужчин или > 470 мсек для женщин (при отклонении — среднее значение трех последовательных измерений с интервалом не менее 2 минут).

    13.6 Личный или семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT. 13.7 Анамнез тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии или любой другой тяжелой тромбоэмболии в течение 3 месяцев до рандомизации (тромбозы, связанные с имплантированными портами/катетерами или поверхностный тромбофлебит, не считаются "тяжелыми").

    13.8 Текущее или недавнее применение (в течение 7 дней до начала лечения) аспирина (>325 мг/сут), дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля или цилостазола.

14. Плохо контролируемые сопутствующие заболевания, такие как:

    14.1 Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала лечения, потребовавшая госпитализации; ИЛИ терапевтический прием пероральных/внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до начала лечения (разрешается профилактическое применение антибиотиков, например, при инфекции мочевыводящих путей или ХОБЛ).

    14.2 Симптомная застойная сердечная недостаточность (NYHA класс II-IV) ИЛИ симптомная/плохо контролируемая аритмия.

    14.3 Другое активное злокачественное новообразование, диагностированное в течение последних 5 лет, за исключением радикально излеченного немеланомного рака кожи, базальноклеточного/плоскоклеточного рака или карциномы in situ (например, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря) без признаков рецидива.

    14.4 Подозреваемый или подтвержденный острый промиелоцитарный лейкоз (для пациентов с острым миелоидным лейкозом).

    14.5 Текущий карциноматозный менингит или компрессия спинного мозга. 14.6 Плохо контролируемая гипертензия. 14.7 Симптомное интерстициальное заболевание легких. 14.8 Любое артериальное тромбоэмболическое событие в течение 6 месяцев до включения, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, цереброваскулярную атаку или транзиторную ишемическую атаку.

    14.9 Значительное нарушение питания, требующее внутривенной нутритивной поддержки, если оно не было скорректировано и стабильно в течение ≥ 4 недель до первой дозы.

    14.10 Инвазия опухоли в прилежащие жизненно важные органы или крупные кровеносные сосуды (например, медиастинальные магистральные сосуды, верхняя полая вена, трахея, пищевод) или риск пищеводно-трахеального или пищеводно-плеврального свища.

    14.11 Анамнез имплантации стента в пищевод или трахею. 14.12 Любое другое острое/хроническое заболевание или лабораторное отклонение, которое, по мнению исследователя, увеличивает риск, связанный с участием в исследовании или приемом препарата, ИЛИ мешает интерпретации результатов исследования.

    14.13 Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свища в течение 6 месяцев до включения.

    14.14 Неконтролируемые выпоты в третьем пространстве, требующие повторного дренирования (например, плевральный, перитонеальный, перикардиальный выпоты). Пациенты, не требующие дренирования или стабильные в течение 3 дней после прекращения дренирования, могут быть допущены.

15. Активные заболевания желудочно-кишечного тракта или другие состояния, которые могут существенно влиять на всасывание, метаболизм или выведение препарата, включая, но не ограничиваясь: синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, частичная или полная кишечная непроходимость, гастрэктомия или резекция тонкой кишки.
16. Тяжелое основное заболевание легких или анамнез такового, такое как умеренная или тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), анамнез интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), лекарственно-индуцированное ИЗЛ, острая или хроническая инфекционная пневмония или трансплантация легкого.
17. Беременные или кормящие женщины.
18. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании, или наблюдательном (неинтервенционном) клиническом исследовании, или нахождение в фазе наблюдения интервенционного исследования.
19. Известный анамнез аллогенной трансплантации органов или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
20. Обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя, например, краниотомия, торакотомия, лапаротомия, сосудистое вмешательство) в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата, ИЛИ наличие незаживших ран, язв или переломов. Примечание: Паллиативная локальная операция по поводу изолированных очагов допустима.
21. ВИЧ-инфекция (положительные антитела к ВИЧ 1/2).
22. Известная активная сифилитическая инфекция или активный туберкулез.
23. Документированный анамнез психического расстройства, требующего медикаментозного лечения.
24. Анамнез злоупотребления наркотиками или наркотической зависимости.
25. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования, помешать участию пациента во всем процессе исследования или сделать пациента непригодным для участия, включая, но не ограничиваясь, существующими или перенесенными заболеваниями, методами лечения, лабораторными отклонениями или нежеланием соблюдать процедуры и требования исследования.
26. Применение любого другого исследуемого препарата или терапии в течение 4 недель до первой дозы в исследовании.
27. Применение любых китайских травяных препаратов с противоопухолевой активностью в течение 2 недель до начала лечения в исследовании.
28. Анамнез других злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи и карциномы in situ мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, эндометрия, шейки матки/дисплазии, меланомы или молочной железы), если только пациент не находился в полной ремиссии не менее 2 лет до включения и не требует другого лечения во время исследования.
29. Планируемое введение или введение живой вакцины в течение 28 дней до первой дозы в исследовании.
30. Известная гиперчувствительность или непереносимость исследуемого препарата(ов) или любого из их вспомогательных веществ.
31. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в данном клиническом исследовании.