Badanie fazy II anlotynibu i chemioterapii opartej na związkach platyny u pacjentów z niedoborem SMARCA4, miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem płuca.

Kryteria włączenia:

Pacjenci muszą spełniać WSZYSTKIE poniższe kryteria, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Dobrowolny udział i udzielenie pisemnej świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Przewidywana długość życia ≥ 3 miesięcy.
4. Rozpoznanie nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego (stopień IIIB) lub przerzutowego (stopień IV) raka płuca, który nie kwalifikuje się do radykalnej radioterapii.
5. Potwierdzenie immunohistochemiczne (IHC) niedoboru białka BRG1 (kodowanego przez gen SMARCA4) w guzie.
6. Brak wcześniejszego systemowego leczenia przeciwnowotworowego.
7. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
8. Gotowość i możliwość dostarczenia archiwalnych lub świeżych próbek tkanki guza z miejsc pierwotnych lub przerzutowych do analizy biomarkerów. Włączenie może zostać rozważone po ocenie przez badacza, jeśli tkanka jest niedostępna, pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów.
9. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1.
10. Prawidłowa czynność narządów i szpiku kostnego określona następującymi wartościami laboratoryjnymi (w okresie badań przesiewowych):

10.1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (bez transfuzji krwi w ciągu 14 dni). 10.4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1 × górna granica normy (ULN) LUB szacunkowy klirens kreatyniny > 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).

10.5. Asparaginianowa transaminaza (AST) i alaninowa transaminaza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby).

10.6. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN (dla osób z zespołem Gilberta całkowita bilirubina musi być < 51,3 µmol/L).

10.7. Czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) i międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × ULN (dla osób nieprzyjmujących leczenia przeciwzakrzepowego).

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania:

1. Rozpoznanie patologiczne zawierające komponent raka drobnokomórkowego.
2. Objawowe przerzuty do mózgu.
3. Rakowatość opon miękkich.
4. Brak powrotu do stanu sprzed ostrej toksyczności wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego do ≤ stopnia 1 według NCI CTCAE v5.0 lub do poziomów wyjściowych określonych w kryteriach włączenia (z wyłączeniem łysienia lub zmęczenia) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
5. Stany uniemożliwiające dostęp dożylny lub podanie leku doustnego (np. niemożność połykania, przewlekła biegunka, niedrożność jelit); LUB niechęć lub niemożność poddania się powtórnej biopsji lub dostarczenia wystarczających próbek tkanki do kompleksowej analizy (sekwencjonowanie całego eksomu, sekwencjonowanie transkryptomu, wieloparametryczna fluorescencyjna immunohistochemia).
6. Brak powrotu do stanu sprzed działań niepożądanych wcześniejszych terapii do ≤ stopnia 1 według CTCAE v5.0, z wyjątkiem toksyczności uznanej przez badacza za nie stwarzającą ryzyka bezpieczeństwa (np. łysienie stopnia 2, obwodowa neuropatia stopnia 2, anemia stopnia 2, nieistotne klinicznie i bezobjawowe nieprawidłowości laboratoryjne lub stabilna niedoczynność tarczycy w leczeniu substytucyjnym hormonami).
7. Duży zabieg chirurgiczny, znaczący uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub przewidywana konieczność przeprowadzenia dużej operacji w okresie leczenia w badaniu (chyba że określono inaczej w protokole); LUB obecność niegojących się ran lub złamań. (Duża operacja jest zdefiniowana jako stopień 3 lub wyższy według Katalogu Klasyfikacji Chirurgii, wydanie 2022).
8. Jakiekolwiek tętnicze lub żylne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe (np. udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką; LUB jakiekolwiek krwawienie lub zdarzenie krwotoczne ≥ stopnia 3 według CTCAE v5.0 w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.

9. Źle kontrolowane aktywne wirusowe zapalenie wątroby. Kwalifikujący się uczestnicy spełniający poniższe kryteria mogą być poddani badaniom przesiewowym:

   9.1 Osoby HBsAg-dodatnie muszą mieć DNA HBV < 2000 IU/ml (lub 1×10⁴ kopii/ml) LUB otrzymywać co najmniej 1 tydzień leczenia przeciw HBV przed rozpoczęciem badania z co najmniej 10-krotną (1-log) redukcją wiremii, ORAZ zgodzić się na ciągłe leczenie przeciw HBV przez cały okres badania.

   9.2 Osoby zakażone HCV (HCV Ab lub HCV RNA dodatnie) muszą być w stanie stabilnym według oceny badacza LUB otrzymywać zatwierdzone leczenie przeciwwirusowe w momencie włączenia i być gotowe kontynuować je w trakcie badania.

10. Wywiad nadużywania substancji psychotropowych z niemożnością zaprzestania lub obecność zaburzeń psychicznych.
11. Wcześniejszy lub planowany allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu stałego.
12. Wywiad encefalopatii wątrobowej.

13. Znaczna choroba sercowo-naczyniowa, w tym którakolwiek z poniższych:

    13.1 Niewydolność serca ≥ klasy II według kryteriów Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) LUB frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% w echokardiografii.

    13.2 Wywiad klinicznie istotnej arytmii komorowej (np. utrzymująca się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes) LUB arytmii wymagającej ciągłego leczenia antyarytmicznego.

    13.3 Niestabilna dławica piersiowa. 13.4 Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. 13.5 Odstęp QTcF > 450 ms dla mężczyzn lub > 470 ms dla kobiet (jeśli nieprawidłowy, średnia z trzech kolejnych odczytów wykonanych w odstępach co najmniej 2 minut).

    13.6 Osobisty lub rodzinny wywiad wrodzonego zespołu długiego QT. 13.7 Wywiad zakrzepicy żył głębokich, zatorowości płucnej lub jakiejkolwiek innej ciężkiej choroby zakrzepowo-zatorowej w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją (zakrzepica związana z wszczepionymi portami/cewnikami lub powierzchowne zakrzepowe zapalenie żył nie są uważane za „ciężkie”).

    13.8 Aktualne lub niedawne (w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (>325 mg/dobę), dipirydamolu, tiklopidyny, klopidogrelu lub cilostazolu.

14. Źle kontrolowane choroby współistniejące, takie jak:

    14.1 Poważna infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia wymagająca hospitalizacji; LUB terapeutyczne stosowanie antybiotyków doustnych/dożylnych w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia (profilaktyczne stosowanie antybiotyków jest dozwolone, np. w zakażeniu dróg moczowych lub POChP).

    14.2 Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV NYHA) LUB objawowa/źle kontrolowana arytmia.

    14.3 Inny aktywny nowotwór złośliwy rozpoznany w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem radykalnie leczonego raka skóry innego niż czerniak, raka podstawnokomórkowego/kolczystokomórkowego lub raka in situ (np. piersi, szyjki macicy, pęcherza moczowego) bez cech nawrotu.

    14.4 Podejrzenie lub potwierdzenie ostrej białaczki promielocytowej (dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową).

    14.5 Aktualne rakowatość opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk na rdzeń kręgowy. 14.6 Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze. 14.7 Objawowa choroba płuc o podłożu wewnętrznym. 14.8 Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowo-zatorowe w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.

    14.9 Znaczne niedożywienie wymagające dożylnego wsparcia żywieniowego, chyba że skorygowane i stabilne przez ≥ 4 tygodnie przed pierwszą dawką.

    14.10 Inwazja guza na sąsiednie narządy życiowe lub główne naczynia krwionośne (np. wielkie naczynia śródpiersia, żyła główna górna, tchawica, przełyk) lub ryzyko przetoki przełykowo-tchawiczej lub przełykowo-opłucnowej.

    14.11 Wywiad wszczepienia stentu przełykowego lub tchawiczego. 14.12 Jakakolwiek inna ostra/przewlekła choroba lub nieprawidłowość laboratoryjna, która według oceny badacza zwiększa ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem leku, LUB zakłóca interpretację wyników badania.

    14.13 Wywiad perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem.

    14.14 Niekontrolowane wysięki w trzeciej przestrzeni wymagające powtarzanego drenażu (np. wysięk opłucnowy, otrzewnowy, osierdziowy). Uczestnicy nie wymagający drenażu lub stabilni przez 3 dni po zaprzestaniu drenażu mogą być uprawnieni.

15. Aktywne choroby przewodu pokarmowego lub inne stany, które mogą znacząco wpłynąć na wchłanianie, metabolizm lub wydalanie leku, w tym, ale nie tylko: zespół złego wchłaniania, nieswoiste zapalenia jelit, częściowa lub całkowita niedrożność jelit, gastrektomia lub resekcja jelita cienkiego.
16. Ciężka choroba płuc lub wywiad takiej choroby, np. umiarkowana do ciężkiej przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), wywiad śródmiąższowej choroby płuc (ILD), polekowa ILD, ostre lub przewlekłe infekcyjne zapalenie płuc lub przeszczep płuca.
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
18. Równoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub obserwacyjnym (nieinterwencyjnym) badaniu klinicznym, lub bycie w fazie obserwacyjnej badania interwencyjnego.
19. Znany wywiad allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu krwiotwórczych komórek macierzystych.
20. Duży zabieg chirurgiczny (zdefiniowany przez badacza, np. kraniotomia, torakotomia, laparotomia, interwencja naczyniowa) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku w badaniu, LUB obecność niegojących się ran, owrzodzeń lub złamań. Uwaga: Paliatywna operacja miejscowa dla izolowanych zmian jest dopuszczalna.
21. Zakażenie HIV (dodatnie przeciwciała HIV 1/2).
22. Znane aktywne zakażenie kiłą lub aktywna gruźlica.
23. Udokumentowany wywiad zaburzenia psychicznego wymagającego leczenia.
24. Wywiad nadużywania narkotyków lub uzależnienia od substancji.
25. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza może wpłynąć na wyniki badania, zakłócić udział uczestnika w całym procesie badania lub sprawić, że uczestnik nie nadaje się do udziału, w tym, ale nie tylko, istniejące lub przebyte schorzenia, leczenia, nieprawidłowości laboratoryjne lub niechęć do przestrzegania procedur i wymagań badania.
26. Stosowanie jakiegokolwiek innego leku lub terapii badawczej w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką w badaniu.
27. Stosowanie jakiegokolwiek zioła chińskiego o działaniu przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w badaniu.
28. Wywiad innych nowotworów złośliwych (z wyłączeniem nieczerniakowego raka skóry i raka in situ pęcherza moczowego, żołądka, jelita grubego, endometrium, szyjki macicy/dysplazji, czerniaka lub piersi), chyba że uczestnik był w całkowitej remisji przez co najmniej 2 lata przed włączeniem i nie wymaga żadnego innego leczenia w trakcie badania.
29. Planowane podanie lub podanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką w badaniu.
30. Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na badany lek (leki) lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.
31. Jakikolwiek inny stan, który według opinii badacza sprawia, że uczestnik nie nadaje się do udziału w tym badaniu klinicznym.