Eine Phase-II-Studie zu Anlotinib und platinbasierter Chemotherapie bei Patienten mit SMARCA4-defizientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lungenkrebs.

Einschlusskriterien:

Patienten müssen ALLE folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studienteilnahme geeignet zu sein:

1. Freiwillige Teilnahme und Abgabe einer schriftlichen Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
4. Diagnose eines nicht resektablen, lokal fortgeschrittenen (Stadium IIIB) oder metastasierten (Stadium IV) Lungenkarzinoms, das nicht für eine kurative Radiotherapie geeignet ist.
5. Durch Immunhistochemie (IHC) bestätigter Tumor mit Mangel am BRG1-Protein (kodiert durch das SMARCA4-Gen).
6. Keine vorherige systemische Antitumortherapie.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status von 0 oder 1.
8. Bereitschaft und Fähigkeit, archiviertes oder frisches Tumorgewebe von primären oder metastatischen Stellen für Biomarkeranalysen bereitzustellen. Eine Aufnahme kann nach Prüfung durch den Prüfarzt in Betracht gezogen werden, wenn Gewebe nicht verfügbar ist, sofern alle anderen Kriterien erfüllt sind.
9. Mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1.
10. Ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte (innerhalb des Screening-Zeitraums):

10.1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hämoglobin ≥ 90 g/L (ohne Bluttransfusion innerhalb von 14 Tagen). 10.4. Serumkreatinin ≤ 1 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN) ODER geschätzte Kreatinin-Clearance > 50 mL/min (Cockcroft-Gault-Formel).

10.5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen).

10.6. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Für Probanden mit Gilbert-Syndrom muss das Gesamtbilirubin < 51,3 µmol/L sein).

10.7. Prothrombinzeit (PT), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) und International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN (für Probanden, die keine Antikoagulanzientherapie erhalten).

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Pathologische Diagnose mit einer kleinzelligen Karzinomkomponente.
2. Symptomatische Hirnmetastasen.
3. Leptomeningeale Karzinomatose.
4. Nicht ausreichende Erholung von akuten Toxizitäten einer vorherigen Antitumortherapie auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 oder auf die in den Einschlusskriterien angegebenen Ausgangswerte (ausgenommen Alopezie oder Fatigue) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
5. Zustände, die den intravenösen Zugang oder die orale Arzneimittelverabreichung beeinträchtigen (z.B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall, Darmverschluss); ODER Unwilligkeit oder Unfähigkeit, sich einer wiederholten Biopsie zu unterziehen oder ausreichende Gewebeproben für umfassende Analysen (Whole-Exome-Sequenzierung, Transkriptom-Sequenzierung, Multiplex-Fluoreszenz-Immunhistochemie) bereitzustellen.
6. Nicht ausreichende Erholung von Nebenwirkungen vorheriger Therapien auf ≤ Grad 1 gemäß CTCAE v5.0, außer Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen (z.B. Grad-2-Alopezie, Grad-2-periphere Neuropathie, Grad-2-Anämie, klinisch nicht signifikante und asymptomatische Laboranomalien oder stabile Hypothyreose unter Hormonersatztherapie).
7. Größerer chirurgischer Eingriff, signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis oder erwarteter Bedarf an einem größeren chirurgischen Eingriff während der Studienbehandlungsperiode (sofern nicht im Protokoll spezifiziert); ODER Vorhandensein von nicht heilenden Wunden oder Frakturen. (Ein größerer chirurgischer Eingriff ist definiert als Grad 3 oder höher gemäß National Surgery Classification Catalog 2022 Edition).
8. Jedes arterielle oder venöse thromboembolische Ereignis (z.B. zerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; ODER Jede Blutung oder hämorrhagisches Ereignis ≥ Grad 3 gemäß CTCAE v5.0 innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.

9. Schlecht kontrollierte aktive Virushepatitis. Geeignete Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen, können gescreent werden:

   9.1 HBsAg-positive Probanden müssen eine HBV-DNA < 2000 IU/mL (oder 1×10⁴ Kopien/mL) haben ODER mindestens 1 Woche vor Studienbeginn eine anti-HBV-Therapie erhalten haben mit mindestens einer 10-fachen (1-log) Reduktion der Viruslast, UND müssen sich einverstanden erklären, während der gesamten Studie eine kontinuierliche anti-HBV-Therapie zu erhalten.

   9.2 HCV-infizierte Probanden (HCV-Ak oder HCV-RNA positiv) müssen in einem stabilen Zustand sein, wie vom Prüfarzt beurteilt, ODER müssen bei Einschluss eine zugelassene antivirale Therapie erhalten und bereit sein, diese während der Studie fortzusetzen.

10. Vorgeschichte von psychotropen Substanzmissbrauch mit Unfähigkeit zur Abstinenz oder Vorhandensein von psychiatrischen Störungen.
11. Vorherige oder geplante allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.
12. Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie.

13. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich eines der folgenden:

    13.1 Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß New York Heart Association (NYHA) Kriterien ODER linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50% in der Echokardiographie.

    13.2 Vorgeschichte von klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flimmern, Torsade de pointes) ODER Arrhythmie, die eine fortlaufende antiarrhythmische Medikation erfordert.

    13.3 Instabile Angina pectoris. 13.4 Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate. 13.5 QTcF-Intervall > 450 msec für Männer oder > 470 msec für Frauen (falls abnormal, der Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 2 Minuten).

    13.6 Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von angeborenem Long-QT-Syndrom. 13.7 Vorgeschichte von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder jeder anderen schweren Thromboembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung (Thrombosen im Zusammenhang mit implantierten Ports/Kathetern oder oberflächliche Thrombophlebitis gelten nicht als „schwer“).

    13.8 Aktuelle oder kürzliche Anwendung (innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn) von Aspirin (>325 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol.

14. Schlecht kontrollierte Begleiterkrankungen, wie:

    14.1 Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte; ODER therapeutische orale/intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Behandlungsbeginn (prophylaktische Antibiotikagabe ist erlaubt, z.B. bei Harnwegsinfektion oder COPD).

    14.2 Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV) ODER symptomatische/schlecht kontrollierte Arrhythmie.

    14.3 Andere aktive Malignität, diagnostiziert innerhalb der letzten 5 Jahre, außer kurativ behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, Basal-/Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ (z.B. Brust, Zervix, Blase) ohne Anzeichen eines Rezidivs.

    14.4 Verdacht auf oder bestätigte akute Promyelozytenleukämie (für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie).

    14.5 Aktuelle karzinomatöse Meningitis oder Rückenmarkkompression. 14.6 Schlecht kontrollierte Hypertonie. 14.7 Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung. 14.8 Jedes arterielle thromboembolische Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Insult oder transitorischer ischämischer Attacke.

    14.9 Signifikante Mangelernährung, die intravenöse Ernährungssupport erfordert, es sei denn, diese wurde korrigiert und war ≥ 4 Wochen vor der ersten Dosis stabil.

    14.10 Tumoreinbruch in benachbarte vitale Organe oder große Blutgefäße (z.B. mediastinale Großgefäße, Vena cava superior, Trachea, Ösophagus) oder Risiko einer ösophago-trachealen oder ösophago-pleuralen Fistel.

    14.11 Vorgeschichte von Ösophagus- oder Trachealstentimplantation. 14.12 Jede andere akute/chronische Erkrankung oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme oder Arzneimittelverabreichung verbundene Risiko erhöht ODER die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt.

    14.13 Vorgeschichte von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss.

    14.14 Unkontrollierte Dritt-Raum-Effusionen, die wiederholte Drainage erfordern (z.B. Pleura-, Peritoneal-, Perikarderguss). Probanden, die keine Drainage benötigen oder nach Beendigung der Drainage für 3 Tage stabil sind, können geeignet sein.

15. Aktive gastrointestinale Erkrankungen oder andere Zustände, die die Arzneimittelabsorption, -metabolismus oder -exkretion signifikant beeinflussen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Malabsorptionssyndrom, entzündliche Darmerkrankung, partieller oder kompletter Darmverschluss, Gastrektomie oder Dünndarmresektion.
16. Schwere zugrundeliegende Lungenerkrankung oder Vorgeschichte davon, wie mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung (ILD), medikamenteninduzierte ILD, akute oder chronische infektiöse Pneumonie oder Lungentransplantation.
17. Schwangere oder stillende Frauen.
18. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder einer beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studie oder sich in der Nachbeobachtungsphase einer interventionellen Studie befindend.
19. Bekannte Vorgeschichte von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
20. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert, z.B. Kraniotomie, Thorakotomie, Laparotomie, vaskuläre Intervention) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienarzneimitteldosis, ODER Vorhandensein von nicht verheilten Wunden, Ulzera oder Frakturen. Hinweis: Palliative lokale Chirurgie für isolierte Läsionen ist akzeptabel.
21. HIV-Infektion (HIV 1/2 Antikörper positiv).
22. Bekannte aktive Syphilisinfektion oder aktive Tuberkulose.
23. Dokumentierte Vorgeschichte von psychiatrischer Störung, die eine Medikation erforderte.
24. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Substanzabhängigkeit.
25. Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienergebnisse beeinflussen, die Teilnahme des Probanden am gesamten Studienprozess beeinträchtigen oder den Probanden für eine Teilnahme ungeeignet machen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bestehende oder vergangene medizinische Zustände, Behandlungen, Laboranomalien oder Unwilligkeit, sich an Studienprozeduren und -anforderungen zu halten.
26. Anwendung eines anderen Prüfpräparats oder einer anderen Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienarzneimitteldosis.
27. Anwendung einer chinesischen Kräutermedizin mit antitumoraler Aktivität innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
28. Vorgeschichte von anderen Malignomen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs und Carcinoma in situ der Blase, des Magens, des Kolons, des Endometriums, der Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brust), es sei denn, der Proband war mindestens 2 Jahre vor Einschluss in vollständiger Remission und benötigt während der Studie keine weitere Behandlung.
29. Geplante Verabreichung oder Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienarzneimitteldosis.
30. Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber dem/den Studienarzneimittel(n) oder einem ihrer Hilfsstoffe.
31. Jeder andere Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes den Probanden für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet macht.