Uno Studio di Fase II su Anlotinib e Chemioterapia a Base di Platino in Pazienti con Carcinoma Polmonare Localmente Avanzato o Metastatico con Deficit di SMARCA4.

Criteri di inclusione:

I pazienti devono soddisfare TUTTI i seguenti criteri per essere idonei alla partecipazione allo studio:

1. Partecipazione volontaria e fornitura del consenso informato scritto.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
4. Diagnosi di carcinoma polmonare non resecabile, localmente avanzato (stadio IIIB) o metastatico (stadio IV) non suscettibile di radioterapia curativa.
5. Tumore confermato dall'immunoistochimica (IHC) come carente della proteina BRG1 (codificata dal gene SMARCA4).
6. Nessuna precedente terapia sistemica antitumorale.
7. Stato di Performance secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Disponibilità e capacità di fornire campioni di tessuto tumorale d'archivio o fresco da siti primari o metastatici per l'analisi dei biomarcatori. L'arruolamento può essere considerato dopo la valutazione dello sperimentatore se il tessuto non è disponibile, purché tutti gli altri criteri siano soddisfatti.
9. Almeno una lesione misurabile secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi (RECIST) versione 1.1.
10. Funzione d'organo e midollo osseo adeguata come definito dai seguenti valori di laboratorio (nel periodo di screening):

10.1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L. 10.2. Conta piastrinica ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Emoglobina ≥ 90 g/L (senza trasfusione di sangue entro 14 giorni). 10.4. Creatinina sierica ≤ 1 × Limite Superiore del Normale (ULN) O clearance stimata della creatinina > 50 mL/min (formula di Cockcroft-Gault).

10.5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2.5 × ULN (≤ 5 × ULN se sono presenti metastasi epatiche).

10.6. Bilirubina totale ≤ 1.5 × ULN (Per i soggetti con sindrome di Gilbert, la bilirubina totale deve essere < 51.3 µmol/L).

10.7. Tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) e Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN (per soggetti che non ricevono terapia anticoagulante).

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Diagnosi patologica contenente una componente di carcinoma a piccole cellule.
2. Metastasi cerebrali sintomatiche.
3. Carcinomatosi leptomeningea.
4. Mancato recupero dalle tossicità acute della precedente terapia antitumorale a ≤ Grado 1 secondo NCI CTCAE v5.0 o ai livelli basali specificati nei criteri di inclusione (esclusa alopecia o affaticamento) entro 4 settimane prima della prima dose.
5. Condizioni che compromettono l'accesso endovenoso o la somministrazione orale del farmaco (es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, ostruzione intestinale); O riluttanza o incapacità di sottoporsi a una biopsia ripetuta o di fornire campioni di tessuto sufficienti per analisi complete (sequenziamento dell'intero esoma, sequenziamento del trascrittoma, immunoistochimica a fluorescenza multipla).
6. Mancato recupero dalle reazioni avverse delle terapie precedenti a ≤ Grado 1 secondo CTCAE v5.0, ad eccezione delle tossicità ritenute dallo sperimentatore non a rischio per la sicurezza (es. alopecia di Grado 2, neuropatia periferica di Grado 2, anemia di Grado 2, anomalie di laboratorio non clinicamente significative e asintomatiche, o ipotiroidismo stabile in terapia ormonale sostitutiva).
7. Procedura chirurgica maggiore, trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose, o necessità prevista di chirurgia maggiore durante il periodo di trattamento dello studio (a meno che non specificato nel protocollo); O presenza di ferite o fratture non guarite. (La chirurgia maggiore è definita come Grado 3 o superiore secondo il Catalogo di Classificazione della Chirurgia Nazionale edizione 2022).
8. Qualsiasi evento tromboembolico arterioso o venoso (es. ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose; O qualsiasi evento emorragico o sanguinamento ≥ Grado 3 secondo CTCAE v5.0 entro 4 settimane prima della prima dose.

9. Epatite virale attiva scarsamente controllata. I soggetti idonei che soddisfano i seguenti criteri possono essere sottoposti a screening:

   9.1 I soggetti HBsAg-positivi devono avere DNA dell'HBV < 2000 IU/mL (o 1×10⁴ copie/mL) O aver ricevuto almeno 1 settimana di terapia anti-HBV prima dell'inizio dello studio con una riduzione della carica virale di almeno 10 volte (1-log), E accettare di ricevere terapia anti-HBV continua per tutta la durata dello studio.

   9.2 I soggetti infetti da HCV (HCV Ab o HCV RNA positivi) devono essere in condizioni stabili secondo il giudizio dello sperimentatore O ricevere terapia antivirale approvata al momento dell'arruolamento ed essere disposti a continuarla durante lo studio.

10. Storia di abuso di sostanze psicotrope con incapacità di astenersi, o presenza di disturbi psichiatrici.
11. Precedente o pianificato trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido.
12. Storia di encefalopatia epatica.

13. Malattia cardiovascolare significativa, inclusa una delle seguenti:

    13.1 Insufficienza cardiaca ≥ Classe II secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA) O frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% all'ecocardiografia.

    13.2 Storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa (es. tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta) O aritmia che richiede terapia antiaritmica in corso.

    13.3 Angina instabile. 13.4 Infarto miocardico negli ultimi 12 mesi. 13.5 Intervallo QTcF > 450 msec per maschi o > 470 msec per femmine (se anomalo, la media di tre letture consecutive prese ad almeno 2 minuti di distanza).

    13.6 Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo congenita. 13.7 Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia grave entro 3 mesi prima della randomizzazione (la trombosi correlata a port/cateteri impiantati o la tromboflebite superficiale non sono considerate "gravi").

    13.8 Uso attuale o recente (entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento) di aspirina (>325 mg/giorno), dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo.

14. Malattie concomitanti scarsamente controllate, come:

    14.1 Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento che richiede ospedalizzazione; O terapia antibiotica orale/endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento (l'uso di antibiotici profilattici è consentito, es. per infezione del tratto urinario o BPCO).

    14.2 Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA Classe II-IV) O aritmia sintomatica/scarsamente controllata.

    14.3 Altra neoplasia maligna attiva diagnosticata negli ultimi 5 anni, ad eccezione di carcinoma cutaneo non melanoma trattato con intento curativo, carcinoma basocellulare/spinocellulare, o carcinoma in situ (es. mammella, cervice, vescica) senza evidenza di recidiva.

    14.4 Sospetta o confermata leucemia promielocitica acuta (per pazienti con leucemia mieloide acuta).

    14.5 Meningite carcinomatosa attuale o compressione del midollo spinale. 14.6 Ipertensione scarsamente controllata. 14.7 Malattia polmonare intrinseca sintomatica. 14.8 Qualsiasi evento tromboembolico arterioso entro 6 mesi prima dell'arruolamento, inclusi infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio.

    14.9 Malnutrizione significativa che richiede supporto nutrizionale endovenoso, a meno che non sia stata corretta e stabile per ≥ 4 settimane prima della prima dose.

    14.10 Invasione tumorale di organi vitali adiacenti o grandi vasi sanguigni (es. grandi vasi mediastinici, vena cava superiore, trachea, esofago), o rischio di fistola esofago-tracheale o esofago-pleurica.

    14.11 Storia di impianto di stent esofageo o tracheale. 14.12 Qualsiasi altra malattia acuta/cronica o anomalia di laboratorio che, secondo il giudizio dello sperimentatore, aumenti il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco, O interferisca con l'interpretazione dei risultati dello studio.

    14.13 Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistola entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

    14.14 Versamenti del terzo spazio non controllati che richiedono drenaggio ripetuto (es. versamento pleurico, peritoneale, pericardico). I soggetti che non richiedono drenaggio o che sono stabili per 3 giorni dopo l'interruzione del drenaggio possono essere idonei.

15. Malattie gastrointestinali attive o altre condizioni che possono influenzare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del farmaco, incluse ma non limitate a: sindrome da malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, ostruzione intestinale parziale o completa, gastrectomia o resezione dell'intestino tenue.
16. Malattia polmonare sottostante grave o storia di essa, come broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) da moderata a grave, storia di malattia polmonare interstiziale (ILD), ILD indotta da farmaci, polmonite infettiva acuta o cronica, o trapianto polmonare.
17. Donne in gravidanza o in allattamento.
18. Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico, o a uno studio clinico osservazionale (non interventistico), o essere nella fase di follow-up di uno studio interventistico.
19. Storia nota di trapianto allogenico di organo o trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
20. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore, es. craniotomia, toracotomia, laparotomia, intervento vascolare) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, O presenza di ferite, ulcere o fratture non guarite. Nota: La chirurgia locale palliativa per lesioni isolate è accettabile.
21. Infezione da HIV (anticorpi HIV 1/2 positivi).
22. Infezione sifilitica attiva nota o tubercolosi attiva.
23. Storia documentata di disturbo psichiatrico che richiede terapia farmacologica.
24. Storia di abuso di droghe o dipendenza da sostanze.
25. Qualsiasi altra condizione che, secondo il giudizio dello sperimentatore, possa influenzare i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto all'intero processo dello studio, o rendere il soggetto non idoneo alla partecipazione, inclusi ma non limitati a condizioni mediche esistenti o passate, trattamenti, anomalie di laboratorio, o riluttanza a conformarsi alle procedure e ai requisiti dello studio.
26. Uso di qualsiasi altro farmaco o terapia sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dello studio.
27. Uso di qualsiasi medicina tradizionale cinese con attività antitumorale entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
28. Storia di altre neoplasie maligne (escluse il carcinoma cutaneo non melanoma e il carcinoma in situ della vescica, stomaco, colon, endometrio, cervice/displasia, melanoma o mammella), a meno che il soggetto non sia in remissione completa da almeno 2 anni prima dell'arruolamento e non richieda altro trattamento durante lo studio.
29. Somministrazione pianificata o somministrazione di un vaccino vivo entro 28 giorni prima della prima dose dello studio.
30. Ipersensibilità o intolleranza nota al farmaco/i farmaco/i in studio o a qualsiasi loro eccipiente.
31. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renda il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio clinico.