Um Estudo de Fase II do Anlotinib e Quimioterapia à Base de Platina em Doentes com Cancro do Pulmão Localmente Avançado ou Metastático com Deficiência de SMARCA4.

Critérios de Inclusão:

Os doentes devem cumprir TODOS os seguintes critérios para serem elegíveis para participação no ensaio:

1. Participação voluntária e fornecimento de consentimento informado por escrito.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Esperança de vida ≥ 3 meses.
4. Diagnosticado com cancro do pulmão irressecável, localmente avançado (Estádio IIIB) ou metastático (Estádio IV) não passível de radioterapia curativa.
5. Tumor confirmado por imuno-histoquímica (IHC) como deficiente na proteína BRG1 (codificada pelo gene SMARCA4).
6. Ausência de terapia sistémica prévia contra o cancro.
7. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Disponibilidade e capacidade para fornecer amostras de tecido tumoral arquivadas ou frescas de locais primários ou metastáticos para análise de biomarcadores. A inscrição pode ser considerada após avaliação do investigador se o tecido não estiver disponível, desde que todos os outros critérios sejam cumpridos.
9. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
10. Função orgânica e da medula óssea adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (dentro do período de rastreio):

10.1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Contagem de plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobina ≥ 90 g/L (sem transfusão de sangue nos últimos 14 dias). 10.4. Creatinina sérica ≤ 1 × Limite Superior do Normal (LSN) OU depuração estimada de creatinina > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

10.5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN se existirem metástases hepáticas).

10.6. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (Para sujeitos com síndrome de Gilbert, a bilirrubina total deve ser < 51,3 µmol/L).

10.7. Tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) e International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × LSN (para sujeitos que não recebem terapia anticoagulante).

Critérios de Exclusão:

Os doentes que cumpram qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do ensaio:

1. Diagnóstico patológico contendo um componente de carcinoma de pequenas células.
2. Metástases cerebrais sintomáticas.
3. Carcinomatose leptomeníngea.
4. Falha na recuperação das toxicidades agudas de terapia prévia contra o cancro para ≤ Grau 1 de acordo com o NCI CTCAE v5.0 ou para os níveis basais especificados nos critérios de inclusão (excluindo alopécia ou fadiga) nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
5. Condições que comprometam o acesso intravenoso ou a administração oral de medicamentos (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crónica, obstrução intestinal); OU falta de vontade ou incapacidade de realizar uma biópsia repetida ou fornecer amostras de tecido suficientes para análise abrangente (sequenciação de exoma completo, sequenciação de transcriptoma, imuno-histoquímica de fluorescência múltipla).
6. Falha na recuperação das reações adversas de terapias prévias para ≤ Grau 1 de acordo com o CTCAE v5.0, exceto para toxicidades consideradas pelo investigador como não apresentando risco de segurança (por exemplo, alopécia de Grau 2, neuropatia periférica de Grau 2, anemia de Grau 2, anormalidades laboratoriais não clinicamente significativas e assintomáticas, ou hipotiroidismo estável sob terapia de reposição hormonal).
7. Procedimento cirúrgico maior, lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores à primeira dose, ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o período de tratamento do estudo (a menos que especificado no protocolo); OU presença de feridas ou fraturas não cicatrizadas. (Cirurgia maior é definida como Grau 3 ou superior de acordo com o Catálogo de Classificação de Cirurgia Nacional edição 2022).
8. Qualquer evento tromboembólico arterial ou venoso (por exemplo, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) nos 6 meses anteriores à primeira dose; OU qualquer evento hemorrágico ou de sangramento ≥ Grau 3 de acordo com o CTCAE v5.0 nas 4 semanas anteriores à primeira dose.

9. Hepatite viral ativa mal controlada. Sujeitos elegíveis que cumpram os seguintes critérios podem ser rastreados:

   9.1 Sujeitos HBsAg-positivos devem ter ADN do VHB < 2000 UI/mL (ou 1×10⁴ cópias/mL) OU ter recebido pelo menos 1 semana de terapia anti-VHB antes do início do estudo com uma redução de pelo menos 10 vezes (1-log) na carga viral, E concordar em receber terapia anti-VHB contínua durante todo o estudo.

   9.2 Sujeitos infetados com VHC (anti-VHC ou ARN do VHC positivos) devem estar em condição estável conforme julgado pelo investigador OU estar a receber terapia antiviral aprovada na inscrição e dispostos a continuá-la durante o estudo.

10. Histórico de abuso de substâncias psicoativas com incapacidade de abstinência, ou presença de transtornos psiquiátricos.
11. Transplante alogénico de medula óssea ou transplante de órgão sólido prévio ou planeado.
12. Histórico de encefalopatia hepática.

13. Doença cardiovascular significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

    13.1 Insuficiência cardíaca ≥ Classe II de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) OU fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% na ecocardiografia.

    13.2 Histórico de arritmia ventricular clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes) OU arritmia que requeira medicação antiarrítmica contínua.

    13.3 Angina instável. 13.4 Enfarte do miocárdio nos últimos 12 meses. 13.5 Intervalo QTcF > 450 msec para homens ou > 470 msec para mulheres (se anormal, a média de três leituras consecutivas com pelo menos 2 minutos de intervalo).

    13.6 Histórico pessoal ou familiar de síndrome do QT longo congénito. 13.7 Histórico de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outra tromboembolia grave nos 3 meses anteriores à randomização (trombose relacionada com portos/cateteres implantados ou tromboflebite superficial não são consideradas "graves").

    13.8 Uso atual ou recente (nos 7 dias anteriores ao início do tratamento) de aspirina (>325 mg/dia), dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostazol.

14. Doenças concomitantes mal controladas, tais como:

    14.1 Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento que requeira hospitalização; OU antibióticos orais/intravenosos terapêuticos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento (o uso profilático de antibióticos é permitido, por exemplo, para infeção do trato urinário ou DPOC).

    14.2 Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da NYHA) OU arritmia sintomática/mal controlada.

    14.3 Outra neoplasia maligna ativa diagnosticada nos últimos 5 anos, exceto cancro de pele não melanoma tratado de forma curativa, carcinoma basocelular/escamoso, ou carcinoma in situ (por exemplo, mama, colo do útero, bexiga) sem evidência de recorrência.

    14.4 Suspeita ou confirmação de leucemia promielocítica aguda (para doentes com leucemia mieloide aguda).

    14.5 Meningite carcinomatosa atual ou compressão da medula espinhal. 14.6 Hipertensão mal controlada. 14.7 Doença pulmonar intrínseca sintomática. 14.8 Qualquer evento tromboembólico arterial nos 6 meses anteriores à inscrição, incluindo enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório.

    14.9 Desnutrição significativa que requeira suporte nutricional intravenoso, a menos que corrigida e estável por ≥ 4 semanas antes da primeira dose.

    14.10 Invasão tumoral de órgãos vitais adjacentes ou grandes vasos sanguíneos (por exemplo, grandes vasos mediastínicos, veia cava superior, traqueia, esófago), ou risco de fístula esofagotraqueal ou esofagopleural.

    14.11 Histórico de implantação de stent esofágico ou traqueal. 14.12 Qualquer outra doença aguda/crónica ou anormalidade laboratorial que, a critério do investigador, aumente o risco associado à participação no estudo ou administração do fármaco, OU interfira com a interpretação dos resultados do estudo.

    14.13 Histórico de perfuração gastrointestinal e/ou fístula nos 6 meses anteriores à inscrição.

    14.14 Efuções de terceiro espaço não controladas que requeiram drenagem repetida (por exemplo, derrame pleural, peritoneal, pericárdico). Sujeitos que não requeiram drenagem ou estejam estáveis durante 3 dias após parar a drenagem podem ser elegíveis.

15. Doenças gastrointestinais ativas ou outras condições que possam afetar significativamente a absorção, metabolismo ou excreção do fármaco, incluindo mas não limitadas a: síndrome de má absorção, doença inflamatória intestinal, obstrução intestinal parcial ou completa, gastrectomia ou ressecção do intestino delgado.
16. Doença pulmonar subjacente grave ou histórico da mesma, como doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) moderada a grave, histórico de doença pulmonar intersticial (DPI), DPI induzida por fármacos, pneumonia infeciosa aguda ou crónica, ou transplante pulmonar.
17. Mulheres grávidas ou a amamentar.
18. Participação concomitante em outro ensaio clínico intervencionista, ou estudo clínico observacional (não intervencionista), ou estar na fase de seguimento de um estudo intervencionista.
19. Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
20. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo investigador, por exemplo, craniotomia, toracotomia, laparotomia, intervenção vascular) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do fármaco do estudo, OU presença de feridas, úlceras ou fraturas não cicatrizadas. Nota: Cirurgia local paliativa para lesões isoladas é aceitável.
21. Infeção por VIH (anticorpos VIH 1/2 positivos).
22. Infeção ativa por sífilis conhecida ou tuberculose ativa.
23. Histórico documentado de transtorno psiquiátrico que requeira medicação.
24. Histórico de abuso de drogas ou dependência de substâncias.
25. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa afetar os resultados do estudo, interferir com a participação do sujeito em todo o processo do estudo, ou tornar o sujeito inadequado para participação, incluindo mas não limitado a condições médicas existentes ou passadas, tratamentos, anormalidades laboratoriais, ou falta de vontade de cumprir os procedimentos e requisitos do estudo.
26. Uso de qualquer outro fármaco ou terapia investigacional nas 4 semanas anteriores à primeira dose do estudo.
27. Uso de qualquer medicamento fitoterápico chinês com atividade antitumoral nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo.
28. Histórico de outras neoplasias malignas (excluindo cancro de pele não melanoma e carcinoma in situ da bexiga, estômago, cólon, endométrio, colo do útero/displasia, melanoma ou mama), a menos que o sujeito tenha estado em remissão completa por pelo menos 2 anos antes da inscrição e não requeira outro tratamento durante o estudo.
29. Administração planeada ou administração de uma vacina viva nos 28 dias anteriores à primeira dose do estudo.
30. Hipersensibilidade ou intolerância conhecida ao(s) fármaco(s) do estudo ou a qualquer um dos seus excipientes.
31. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, torne o sujeito inadequado para participação neste ensaio clínico.