A Phase II vizsgálat az Anlotinib és platinaalapú kemoterápia alkalmazásáról SMARCA4-hiányos, lokálisan előrehaladott vagy áttétes tüdőrákban szenvedő betegeknél.

Bevonási kritériumok:

A betegeknek az alábbi összes kritériumnak meg kell felelniük a vizsgálatban való részvételhez:

1. Önkéntes részvétel és írásbeli tájékoztatott beleegyezés nyújtása.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Várható élettartam ≥ 3 hónap.
4. Kezelhetetlen, lokálisan előrehaladott (IIIB stádiumú) vagy metastatikus (IV stádiumú) tüdőrák diagnózisa, amely nem alkalmas gyógyító sugárkezelésre.
5. A tumor immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal igazolt BRG1-fehérje (a SMARCA4 gén által kódolt) hiányos.
6. Nincs előző szisztémás daganatellenes terápia.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot 0 vagy 1.
8. Hajlandóság és képesség archív vagy friss tumor szövetminta biztosítására primer vagy metastatikus helyekről biomarkerek elemzéséhez. A bevonás szóba jöhet a vizsgálatvezető értékelése után, ha a szövet nem áll rendelkezésre, feltéve, hogy minden más kritérium teljesül.
9. Legalább egy mérhető lézió a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verzió szerint.
10. Megfelelő szerv- és csontvelő-funkció az alábbi laboratóriumi értékek szerint (a szűrési időszakon belül):

10.1. Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L. 10.2. Trombocita szám ≥ 100 × 10⁹/L. 10.3. Hemoglobin ≥ 90 g/L (vérátömlesztés nélkül 14 napon belül). 10.4. Szerum kreatinin ≤ 1 × Felső Normál Határ (FNH) VAGY becsült kreatinin clearance > 50 mL/perc (Cockcroft-Gault képlet).

10.5. Aszparát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 2,5 × FNH (≤ 5 × FNH, ha májáttétek jelen vannak).

10.6. Teljes bilirubin ≤ 1,5 × FNH (Gilbert-szindrómás alanyok esetén a teljes bilirubin < 51,3 µmol/L kell legyen).

10.7. Protrombin idő (PT), aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) és Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1,5 × FNH (antikoaguláns terápiát nem kapó alanyok esetén).

Kizárási kritériumok:

A vizsgálatból kizárásra kerülnek azok a betegek, akik az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelnek:

1. Kis sejtes karcinomát tartalmazó kórszövettani diagnózis.
2. Tüneteket okozó agyi áttétek.
3. Leptomeningeális carcinomatosis.
4. Nem teljesült a korábbi daganatellenes terápia akut toxicitásainak visszafejlődése ≤ 1. fokozatúra az NCI CTCAE v5.0 szerint vagy a beépítési kritériumokban meghatározott alapértékekre (kivéve a kopaszodást vagy a fáradtságot) az első adag előtti 4 héten belül.
5. Intravénás hozzáférés vagy orális gyógyszeradagolás sérülését okozó állapotok (pl. nyelési képtelenség, krónikus hasmenés, bélobstrukció); VAGY hajlandóság vagy képesség hiánya ismételt biopsziára vagy elegendő szövetminta biztosítására átfogó elemzéshez (teljes exom szekvenálás, transzkriptom szekvenálás, multiplex fluoreszcens immunhisztokémia).
6. Nem teljesült a korábbi terápiák mellékhatásainak visszafejlődése ≤ 1. fokozatúra a CTCAE v5.0 szerint, kivéve azokat a toxicitásokat, amelyeket a vizsgálatvezető biztonsági kockázatot nem jelentőnek ítél (pl. 2. fokozatú kopaszodás, 2. fokozatú perifériás neuropátia, 2. fokozatú vérszegénység, nem klinikailag jelentős és tünetmentes laboratóriumi eltérések vagy stabil pajzsmirigy-alulműködés hormonpótló terápián).
7. Nagy sebészeti beavatkozás, jelentős traumás sérülés az első adag előtti 4 héten belül, vagy a vizsgálati kezelési időszak alatt várhatóan szükséges nagy műtét (kivéve, ha a protokoll másként rendelkezik); VAGY nem gyógyuló sebek vagy törések jelenléte. (Nagy műtét a Nemzeti Sebészeti Osztályozási Katalógus 2022-es kiadása szerint 3. fokozatú vagy magasabb).
8. Bármilyen artériás vagy vénás thromboembóliás esemény (pl. agyi érkatasztrófa, átmeneti iszkémiás ataka, mélyvénás thrombózis, tüdőembólia) az első adag előtti 6 hónapon belül; VAGY bármilyen vérzéses vagy hemorrhagiás esemény ≥ 3. fokozatú a CTCAE v5.0 szerint az első adag előtti 4 héten belül.

9. Rosszul kontrollált aktív vírushepatitis. Az alábbi kritériumoknak megfelelő jogosult alanyok szűrhetők:

   9.1 HBsAg-pozitív alanyoknak HBV DNS < 2000 IU/mL (vagy 1×10⁴ másolat/mL) kell legyen VAGY legalább 1 hetes anti-HBV terápiát kaptak a vizsgálat kezdete előtt, legalább 10-szeres (1-log) vírusterhelés csökkenéssel, ÉS vállalják a folyamatos anti-HBV terápia folytatását a vizsgálat során.

   9.2 HCV-fertőzött alanyoknak (HCV Ab vagy HCV RNS pozitív) stabil állapotban kell lenniük a vizsgálatvezető megítélése szerint VAGY jóváhagyott antivirális terápiát kell kapniuk a bevonáskor és hajlandónak kell lenniük annak folytatására a vizsgálat során.

10. Pszichotrop anyagvisszaélés előzménye, amelyből nem tud tartózkodni, vagy pszichiátriai zavarok jelenléte.
11. Korábbi vagy tervezett allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szerv-transzplantáció.
12. Máji encephalopathia előzménye.

13. Jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve az alábbiak bármelyikét:

    13.1 Szívelégtelenség ≥ II. osztályú a New York Heart Association (NYHA) kritériumok szerint VAGY bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% az echokardiográfián.

    13.2 Klinikailag jelentős kamrai arrhythmia előzménye (pl. tartós kamrai tachycardia, kamrafibrilláció, torsades de pointes) VAGY arrhythmia, amely folyamatos antiarrhythmiás gyógyszeres kezelést igényel.

    13.3 Instabil angina pectoris. 13.4 Szívinfarktus az elmúlt 12 hónapban. 13.5 QTcF intervallum > 450 msec férfiaknál vagy > 470 msec nőknél (ha abnormális, három egymást követő, legalább 2 perces időközzel mért érték átlaga).

    13.6 Személyes vagy családi előzménye veleszületett hosszú QT szindrómának. 13.7 Mélyvénás thrombózis, tüdőembólia vagy bármely más súlyos thromboembólia előzménye a randomizálás előtti 3 hónapon belül (az implantált portok/katéterekhez kapcsolódó thrombózis vagy felszíni thrombophlebitis nem minősül „súlyosnak”).

    13.8 Jelenlegi vagy közelmúltbeli használat (a kezelés kezdete előtti 7 napon belül) aszpirin (>325 mg/nap), dipiridamol, tiklopidin, klopidogrel vagy cilostazol.

14. Rosszul kontrollált egyidejű betegségek, mint például:

    14.1 Súlyos fertőzés a kezelés kezdete előtti 4 héten belül, kórházi kezelést igénylő; VAGY terápiás orális/intravénás antibiotikumok a kezelés kezdete előtti 2 héten belül (profilaktikus antibiotikum használat megengedett, pl. húgyúti fertőzés vagy COPD esetén).

    14.2 Tüneteket okozó kongesztív szívelégtelenség (NYHA II-IV osztály) VAGY tüneteket okozó/rosszul kontrollált arrhythmia.

    14.3 Egyéb aktív malignitás diagnosztizálva az elmúlt 5 évben, kivéve a gyógyítóan kezelt nem melanóma bőrrákot, bazális/laphámsejtes karcinómát vagy carcinoma in situt (pl. mell, méhnyak, húgyhólyag) visszaesés bizonyíték nélkül.

    14.4 Gyanított vagy megerősített akut promyelocitás leukémia (akut myeloid leukémiás betegek esetén).

    14.5 Jelenlegi carcinomatous meningitis vagy gerincvelő-kompresszió. 14.6 Rosszul kontrollált hypertonia. 14.7 Tüneteket okozó intrinszik tüdőbetegség. 14.8 Bármilyen artériás thromboembóliás esemény a bevonás előtti 6 hónapon belül, beleértve szívinfarktust, instabil angina pectorist, agyi érkatasztrófát vagy átmeneti iszkémiás atakát.

    14.9 Jelentős táplálkozási hiány, intravénás táplálást igénylő, kivéve ha korrigált és stabil ≥ 4 hete az első adag előtt.

    14.10 Tumor invázió szomszédos létfontosságú szervekbe vagy nagy erekbe (pl. mediastinális nagyerek, felső üres véna, légcső, nyelőcső), vagy nyelőcső-légcső vagy nyelőcső-pleurális fistula kockázata.

    14.11 Nyelőcső vagy légcső stent implantáció előzménye. 14.12 Bármely más akut/krónikus betegség vagy laboratóriumi abnormitás, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint növeli a vizsgálati részvétellel vagy gyógyszeradagolással járó kockázatot, VAGY zavarja a vizsgálati eredmények értelmezését.

    14.13 Gastrointestinalis perforáció és/vagy fistula előzménye a bevonás előtti 6 hónapon belül.

    14.14 Kontrollálatlan harmadik tér effúziók, ismételt drenázst igénylő (pl. pleurális, peritoneális, pericardialis effúzió). Azok az alanyok, akiknek nem szükséges drenázs vagy stabilak 3 napig a drenázs leállítása után, jogosultak lehetnek.

15. Aktív gastrointestinalis betegségek vagy egyéb állapotok, amelyek jelentősen befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását, metabolizmusát vagy kiválasztását, ideértve de nem kizárólagosan: malabszorpciós szindróma, gyulladásos bélbetegség, részleges vagy teljes bélobstrukció, gasztrektómia vagy vékonybél reszekció.
16. Súlyos alapvető tüdőbetegség vagy annak előzménye, mint például közepesen súlyos vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), intersticiális tüdőbetegség (ILD) előzménye, gyógyszer által kiváltott ILD, akut vagy krónikus fertőző tüdőgyulladás, vagy tüdőtranszplantáció.
17. Terhes vagy szoptató nők.
18. Egyidejű részvétel egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban, vagy megfigyelési (nem intervenciós) klinikai tanulmányban, vagy intervenciós vizsgálat követési fázisában lévő.
19. Ismert előzménye allogén szervtranszplantációnak vagy allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációnak.
20. Nagy sebészeti beavatkozás (a vizsgálatvezető által meghatározott, pl. koponyalékelés, torakotómia, laparotómia, érintervenció) az első vizsgálati gyógyszeradag előtti 4 héten belül, VAGY nem gyógyult sebek, fekélyek vagy törések jelenléte. Megjegyzés: Elszigetelt léziók palliatív lokális sebészete elfogadható.
21. HIV fertőzés (HIV 1/2 antitest pozitív).
22. Ismert aktív szifilisz fertőzés vagy aktív tuberkulózis.
23. Dokumentált előzménye pszichiátriai zavarnak, amely gyógyszeres kezelést igényel.
24. Drogvisszaélés vagy anyagfüggőség előzménye.
25. Bármely más állapot, amely a vizsgálatvezető megítélése szerint befolyásolhatja a vizsgálati eredményeket, zavarhatja az alany részvételét a teljes vizsgálati folyamatban, vagy alkalmatlanná teheti az alanyt a részvételre, beleértve de nem kizárólagosan: meglévő vagy múltbeli orvosi állapotok, kezelések, laboratóriumi abnormitások, vagy hajlandóság hiánya a vizsgálati eljárások és követelmények betartására.
26. Bármely más vizsgálati gyógyszer vagy terápia használata az első vizsgálati adag előtti 4 héten belül.
27. Bármely daganatellenes aktivitású kínai gyógynövény használata a vizsgálati kezelés kezdete előtti 2 héten belül.
28. Egyéb malignitások előzménye (kivéve a nem melanóma bőrrákot és a húgyhólyag, gyomor, vastagbél, endometrium, méhnyak/diszplázia, melanoma vagy mell carcinoma in situt), kivéve ha az alany legalább 2 éve teljes remisszióban volt a bevonás előtt és nincs szüksége más kezelésre a vizsgálat során.
29. Élő oltóanyag tervezett beadása vagy beadása az első vizsgálati adag előtti 28 napon belül.
30. Ismert túlérzékenység vagy intolerancia a vizsgálati gyógyszer(ek)re vagy bármely segédanyagukra.
31. Bármely más állapot, amely a vizsgálatvezető véleménye szerint alkalmatlanná teszi az alanyt a részvételre ebben a klinikai vizsgálatban.