Trastuzumab Rezetecan dans les tumeurs solides avancées réfractaires aux traitements standards

Critères d'inclusion :

Signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit.

Âge ≥ 18 ans.

Diagnostic de tumeur avancée correspondante confirmé par histologie et/ou cytologie, combiné à une évaluation par imagerie ou échographie, et confirmation pathologique d'un statut HER2-positif (c'est-à-dire, HER2 ≥ 1+ par immunohistochimie [IHC]).

Cohorte 1 uniquement : Maladie de Paget extramammaire (EMPD) confirmée histologiquement avec une maladie localement avancée non résécable ou métastatique.

Cohorte 2 uniquement : Tumeur solide rare localement avancée ou métastatique (par exemple, sarcome, cancer de l'ouraque) confirmée histologiquement, réfractaire au traitement standard ou pour laquelle aucun traitement standard n'est disponible.

Cohorte 3 uniquement : Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement avec progression de la maladie après un traitement de première ligne par un inhibiteur de PD-1/PD-L1 combiné à l'enfortumab vedotin ou au disitamab vedotin.

État général (ECOG) : 0 à 2.

Au moins une lésion mesurable (selon les critères RECIST v1.1 : lésions non ganglionnaires avec un diamètre le plus long ≥ 10 mm à la tomodensitométrie, lésions ganglionnaires avec un petit axe ≥ 15 mm à la tomodensitométrie).

Fonction hématologique :

Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L

Numération plaquettaire (PLT) ≥ 70 × 10⁹/L

Hémoglobine (HGB) ≥ 80 g/L

Fonction hépatique :

Bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (ULN)

Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN en cas de métastases hépatiques)

Albumine sérique ≥ 28 g/L

Fonction rénale :

Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule standard de Cockcroft-Gault)

Fonction de coagulation :

Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et/ou Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 × ULN

Temps de céphaline activé (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

Espérance de vie estimée ≥ 3 mois.

Utilisation d'une contraception médicalement approuvée pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la fin de l'étude ; le don de sperme ou la cryoconservation à des fins de fécondation n'est pas autorisé pendant cette période.

Capacité à respecter le calendrier des visites de l'étude et les autres exigences du protocole.

Critères d'exclusion :

Les sujets répondant à l'un des critères suivants seront exclus de cette étude :

Présence de toute maladie grave et/ou non contrôlée, y compris :

Hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg) ; diabète mal contrôlé (glycémie à jeun [FBG] > 10 mmol/L).

≥ Grade 2 d'ischémie myocardique, d'infarctus du myocarde, d'arythmie (QTcF ≥ 470 ms), ou ≥ Grade 2 d'insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association [NYHA]).

Infection active ou non contrôlée sévère (≥ Grade 2 d'infection selon le CTCAE) nécessitant un traitement systémique antibactérien, antifongique ou antiviral, y compris une infection tuberculeuse.

Antécédents de tuberculose active.

Ascite, épanchement péricardique ou épanchement pleural non contrôlés nécessitant des drainages répétés.

Hépatite active (niveaux d'enzymes hépatiques ne répondant pas aux critères d'inclusion ; pour l'hépatite B : ADN du VHB ≥ 2000 UI/ml ou ≥ 10⁴ copies/ml ; pour l'hépatite C : ARN du VHC ≥ 2000 UI/ml ou ≥ 10⁴ copies/ml ; les porteurs chroniques du virus de l'hépatite B [ADN du VHB < 10⁴ UI/ml] peuvent être inclus s'ils reçoivent un traitement antiviral concomitant pendant l'essai).

Antécédents d'immunodéficience, y compris séropositivité au VIH ou autres maladies d'immunodéficience acquises ou congénitales.

Antécédents connus de transplantation d'organe allogénique ou de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.

Présence connue de métastases cérébrales, de métastases leptoméningées, de compression médullaire ou de métastases rachidiennes.

Dans les 6 mois précédant la première dose : antécédents de varices œsophagiennes/gastriques, ulcère sévère, plaie non cicatrisée, perforation gastro-intestinale, fistule abdominale, obstruction intestinale, abcès intra-abdominal, saignement gastro-intestinal aigu ; résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), maladie de Crohn, rectocolite hémorragique ou diarrhée chronique.

Présence de plaies non cicatrisées ou mal cicatrisées, ulcères actifs.

Toxicité d'un traitement antinéoplasique antérieur non résolue à ≤ Grade 1 selon le NCI CTCAE v5.0 (sauf pour l'alopécie).

Traitement chirurgical majeur, biopsie ouverte ou traumatisme important dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude ; ou présence de plaies ou fractures de longue durée non cicatrisées.

Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère aux anticorps monoclonaux ; allergie connue aux principes actifs ou aux excipients du ou des médicaments de l'étude.

Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant le début de l'étude.

Administration d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose, ou administration prévue pendant l'étude.

Antécédents d'allergie sévère.

Tendance aux saignements, coagulopathie ou traitement thrombolytique en cours.

Antécédents d'abus de drogues ou incapacité à cesser l'usage, ou antécédents de troubles psychiatriques.

Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques clairs, tels que démence, épilepsie ou susceptibilité aux crises.

Toute condition qui, selon l'appréciation de l'investigateur, met sérieusement en danger la sécurité du sujet, affecte la capacité du sujet à terminer l'étude (par exemple, diabète sévère, maladie thyroïdienne, psychose), peut compromettre la sécurité du sujet ou sa capacité à donner un consentement éclairé (y compris des résultats de laboratoire anormaux), ou implique des conditions psychologiques, familiales, sociologiques ou géographiques pouvant empêcher le respect du protocole de l'étude et du plan de suivi.

Toute autre raison jugée par l'investigateur rendant le sujet inapte à participer à cet essai clinique.