Trastuzumab Rezetecan en tumores sólidos avanzados refractarios a terapias estándar

Criterios de inclusión:

Firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito.

Edad ≥ 18 años.

Diagnosticado con el tumor avanzado correspondiente confirmado por histología y/o citología, combinado con evaluación por imágenes o ecografía, y confirmado patológicamente como HER2-positivo (es decir, HER2 ≥ 1+ por inmunohistoquímica [IHC]).

Solo Cohorte 1: Enfermedad de Paget extramamaria (EMPD) confirmada histológicamente con enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica.

Solo Cohorte 2: Tumor sólido raro localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente (por ejemplo, sarcoma, cáncer uracal) refractario al tratamiento estándar o para el que no existe tratamiento estándar disponible.

Solo Cohorte 3: Carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente con progresión de la enfermedad tras tratamiento de primera línea con un inhibidor de PD-1/PD-L1 combinado con enfortumab vedotin o disitamab vedotin.

Estado de desempeño ECOG: 0 a 2.

Al menos una lesión medible (según criterios RECIST v1.1: lesiones no ganglionares con diámetro mayor ≥10 mm en tomografía computarizada, lesiones ganglionares con eje corto ≥15 mm en tomografía computarizada).

Función hematológica:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.5 × 10⁹/L

Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 70 × 10⁹/L

Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L

Función hepática:

Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1.5 × Límite Superior Normal (ULN)

Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas)

Albúmina sérica ≥ 28 g/L

Función renal:

Creatinina sérica (Cr) ≤ 1.5 × ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault)

Función de coagulación:

Razón normalizada internacional (INR) ≤ 1.5 y/o Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN

Tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) ≤ 1.5 × ULN

Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.

Uso de anticoncepción médicamente aprobada durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después del final del estudio; no se permite la donación de esperma o la criopreservación con fines de fertilización durante este período.

Capacidad para cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

Presencia de cualquier enfermedad grave y/o no controlada, incluyendo:

Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg); diabetes mal controlada (glucosa en sangre en ayunas [FBG] > 10 mmol/L).

Isquemia miocárdica ≥ Grado 2, infarto de miocardio, arritmia (QTcF ≥ 470 ms), o insuficiencia cardíaca congestiva ≥ Grado 2 (clasificación de la Asociación de Nueva York del Corazón [NYHA]).

Infección activa o no controlada grave (≥ Grado 2 de infección según CTCAE) que requiera tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico, incluyendo infección por tuberculosis.

Historial de tuberculosis activa.

Ascitis no controlada, derrame pericárdico o derrame pleural que requiera drenaje repetido.

Hepatitis activa (niveles de enzimas hepáticas que no cumplen los criterios de inclusión; para Hepatitis B: ADN del VHB ≥ 2000 UI/ml o ≥ 10⁴ copias/ml; para Hepatitis C: ARN del VHC ≥ 2000 UI/ml o ≥ 10⁴ copias/ml; los portadores con virus de hepatitis B crónica [ADN del VHB < 10⁴ UI/ml] pueden ser inscritos si reciben terapia antiviral concomitante durante el ensayo).

Historial de inmunodeficiencia, incluyendo positividad al VIH u otras enfermedades de inmunodeficiencia adquiridas o congénitas.

Historial conocido de trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.

Presencia conocida de metástasis cerebrales, metástasis leptomeníngea, compresión de la médula espinal o metástasis espinal.

Dentro de los 6 meses previos a la primera dosis: historial de várices esofágicas/gástricas, úlcera grave, herida no cicatrizada, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, obstrucción intestinal, absceso intraabdominal, hemorragia gastrointestinal aguda; resección intestinal extensa (colectomía parcial o resección extensa del intestino delgado con diarrea crónica), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o diarrea crónica.

Presencia de heridas no cicatrizadas o con cicatrización deficiente, úlceras activas.

Toxicidad de terapia antineoplásica previa que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 según NCI CTCAE v5.0 (excepto alopecia).

Tratamiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio; o presencia de heridas o fracturas no cicatrizadas a largo plazo.

Historial de reacción de hipersensibilidad grave a anticuerpos monoclonales; alergia conocida a los componentes activos o excipientes del/los fármaco(s) del estudio.

Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio.

Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis, o administración planificada durante el estudio.

Historial de alergia grave.

Tendencia al sangrado, coagulopatía o sometimiento a terapia trombolítica.

Historial de abuso de drogas o incapacidad para suspender el uso, o historial de trastornos psiquiátricos.

Historial de trastornos neurológicos o psiquiátricos claros, como demencia, epilepsia o susceptibilidad a convulsiones.

Cualquier condición que, en el juicio del investigador, ponga en grave peligro la seguridad del sujeto, afecte la finalización del estudio por parte del sujeto (por ejemplo, diabetes grave, enfermedad tiroidea, psicosis), pueda comprometer la seguridad del sujeto o la capacidad para proporcionar consentimiento informado (incluyendo hallazgos de laboratorio anormales), o involucre condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan impedir el cumplimiento del protocolo del estudio y el plan de seguimiento.

Cualquier otra razón considerada por el investigador para que el sujeto no sea adecuado para participar en este ensayo clínico.