Trastuzumab Rezetecan bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, die auf Standardtherapien refraktär sind

Einschlusskriterien:

Freiwillige Unterzeichnung einer schriftlichen Einwilligungserklärung.

Alter ≥ 18 Jahre.

Diagnose eines entsprechenden fortgeschrittenen Tumors, bestätigt durch Histologie und/oder Zytologie, kombiniert mit bildgebender oder Ultraschalluntersuchung, und pathologisch bestätigt als HER2-positiv (d.h. HER2 ≥ 1+ durch Immunhistochemie [IHC]).

Nur Kohorte 1: Histologisch bestätigte extramammäre Paget-Krankheit (EMPD) mit nicht resezierbarer lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.

Nur Kohorte 2: Histologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte seltene solide Tumoren (z.B. Sarkom, Urachuskarzinom), die auf eine Standardbehandlung refraktär sind oder für die keine Standardbehandlung verfügbar ist.

Nur Kohorte 3: Histologisch bestätigte lokal fortgeschrittene oder metastasierte Urothelkarzinome mit Krankheitsprogress nach Erstlinientherapie mit einem PD-1/PD-L1-Inhibitor in Kombination mit Enfortumab Vedotin oder Disitamab Vedotin.

ECOG-Leistungsstatus: 0 bis 2.

Mindestens eine messbare Läsion (gemäß RECIST v1.1-Kriterien: nicht-nodale Läsionen mit einem längsten Durchmesser ≥10 mm im CT-Scan, nodale Läsionen mit einer kurzen Achse ≥15 mm im CT-Scan).

Hämatologische Funktion:

Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L

Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 70 × 10⁹/L

Hämoglobin (HGB) ≥ 80 g/L

Leberfunktion:

Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × Obere Normgrenze (ULN)

Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)

Serumalbumin ≥ 28 g/L

Nierenfunktion:

Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min (berechnet mit der Standard-Cockcroft-Gault-Formel)

Gerinnungsfunktion:

International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 und/oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN

Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

Erwartete Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

Verwendung einer medizinisch zugelassenen Verhütungsmethode während der Behandlungsphase und für mindestens 120 Tage nach Studienende; Samenspende oder Kryokonservierung zu Befruchtungszwecken ist in diesem Zeitraum nicht erlaubt.

Fähigkeit, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

Vorliegen einer schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, einschließlich:

Schlecht kontrollierter Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg); schlecht kontrollierter Diabetes (Nüchternblutzucker [FBG] > 10 mmol/L).

≥ Grad 2 Myokardischämie, Myokardinfarkt, Arrhythmie (QTcF ≥ 470 ms) oder ≥ Grad 2 kongestiver Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA]-Klassifikation).

Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion (≥ CTCAE Grad 2 Infektion), die eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordert, einschließlich Tuberkuloseinfektion.

Anamnese einer aktiven Tuberkulose.

Unkontrollierter Aszites, Perikarderguss oder Pleuraerguss, der wiederholte Drainagen erfordert.

Aktive Hepatitis (Leberenzymwerte erfüllen nicht die Einschlusskriterien; für Hepatitis B: HBV-DNA ≥ 2000 IU/ml oder ≥ 10⁴ Kopien/ml; für Hepatitis C: HCV-RNA ≥ 2000 IU/ml oder ≥ 10⁴ Kopien/ml; Träger mit chronischem Hepatitis-B-Virus [HBV-DNA < 10⁴ IU/ml] können eingeschlossen werden, wenn sie während der Studie eine begleitende antivirale Therapie erhalten).

Anamnese einer Immunschwäche, einschließlich HIV-Positivität oder anderer erworbener oder angeborener Immundefekterkrankungen.

Bekannte Anamnese einer allogenen Organtransplantation oder allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Bekanntes Vorliegen von Hirnmetastasen, Leptomeningealmetastasen, Rückenmarkskompression oder Wirbelsäulenmetastasen.

Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis: Anamnese von Ösophagus-/Magenvarizen, schwerem Ulkus, nicht verheilten Wunden, gastrointestinaler Perforation, abdominaler Fistel, Darmobstruktion, intraabdominalem Abszess, akuter gastrointestinaler Blutung; ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischem Durchfall.

Vorliegen von nicht verheilten oder schlecht verheilten Wunden, aktiven Ulzera.

Toxizität aus vorheriger antineoplastischer Therapie, die nicht auf ≤ Grad 1 gemäß NCI CTCAE v5.0 zurückgegangen ist (außer Alopezie).

Größere chirurgische Behandlung, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung; oder Vorliegen von langfristig nicht verheilten Wunden oder Frakturen.

Anamnese einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf monoklonale Antikörper; bekannte Allergie gegen die Wirkstoffe oder Hilfsstoffe der Studienmedikamente.

Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn.

Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder geplante Verabreichung während der Studie.

Anamnese einer schweren Allergie.

Blutungsneigung, Gerinnungsstörung oder Durchführung einer thrombolytischen Therapie.

Anamnese von Drogenmissbrauch oder Unfähigkeit zur Einstellung der Nutzung, oder Anamnese psychischer Störungen.

Anamnese klarer neurologischer oder psychiatrischer Störungen, wie Demenz, Epilepsie oder Anfallsneigung.

Jeglicher Zustand, der nach Einschätzung des Prüfers die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährdet, die Studienabschlussfähigkeit des Probanden beeinträchtigt (z.B. schwerer Diabetes, Schilddrüsenerkrankung, Psychose), die Sicherheit des Probanden oder die Fähigkeit zur Einwilligungsfähigkeit beeinträchtigen könnte (einschließlich abnormaler Laborbefunde), oder psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen beinhaltet, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachbeobachtungsplans verhindern könnten.

Jeglicher andere Grund, den der Prüfer als ungeeignet für die Teilnahme an dieser klinischen Studie erachtet.