Disitamab Vedotin associé au platine et au bévacizumab en traitement de première intention et d'entretien pour le cancer de l'ovaire à haut risque exprimant HER2 et négatif pour HRD : étude clinique multicentrique, non randomisée, en bras unique de phase II

Critères d'inclusion :

• Participation volontaire avec consentement éclairé écrit.
• Âge de 18 à 75 ans.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• Carcinome ovarien avancé confirmé histologiquement/cytologiquement (stade FIGO III-IV).
• Statut HRD-négatif selon l'évaluation locale.
• Caractéristiques à haut risque : maladie résiduelle macroscopique après chirurgie cytoréductrice primaire pour le stade III ; chimiothérapie néoadjuvante préalable ; ou maladie de stade IV.
• ≥ 1 lésion mesurable selon RECIST v1.1 (grand axe ≥ 10 mm par scanner spiralé ou ≥ 15 mm de petit axe pour les ganglions lymphatiques).
• Expression de HER2 documentée localement (IHC 1+, 2+ ou 3+) ; tissu tumoral d'archives ou frais (bloc de paraffine ou lames non colorées) doit être disponible pour confirmation centrale.
• État général ECOG 0-1.
• Fonction organique adéquate dans les 14 jours avant l'inclusion (aucune transfusion/hématinique/G-CSF autorisée) :

Hématologie

1. Hb ≥ 90 g/L
2. GB ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Biochimie

a) TBIL ≤ 1,5 × LSN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques) c) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou ClCr ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Analyses d'urine : protéinurie à la bandelette < 2+ ou protéinurie des 24 h < 1 g.
• Fonction cardiaque : classe NYHA < III et FEVG ≥ 50 % par échocardiographie. -
• Les femmes doivent être stérilisées chirurgicalement, ménopausées ou utiliser une méthode contraceptive approuvée du dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose ; test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant la première dose et ne pas allaiter.
• Capables et disposées à respecter toutes les procédures de l'étude et de suivi.

Critères d'exclusion :

• Sous-types histologiques de carcinome ovarien non à haut risque.
• Métastases du SNC et/ou méningite carcinomateuse. -
• Nécessité d'une hydratation/nutrition parentérale OU signes cliniques/radiologiques d'occlusion ou de perforation intestinale partielle.
• Neuropathie périphérique ≥ grade 2. -
• Saignement actif ou affections à haut risque hémorragique (par exemple, coagulopathie connue, tumeur enserrant des vaisseaux majeurs).
• Intervalle entre la chirurgie cytoréductrice et la première dose de bévacizumab < 28 jours.
• Malignité concomitante ou antécédent d'une autre tumeur primitive dans les 5 ans (sauf cancer du col de l'utérus in situ, cancer cutané basocellulaire ou spinocellulaire adéquatement traité).
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines avant la première dose de l'étude et récupération incomplète.
• Épanchement pleural ou ascite volumineux symptomatique ou nécessitant un traitement médical. - Vaccin vivant atténué dans les 30 jours avant la première dose ou prévu pendant l'étude.
• Événement thrombo-embolique artériel/veineux ou cardio-cérébrovasculaire significatif dans les 12 mois précédant le dépistage (par exemple, TVP, EP, infarctus cérébral, hémorragie intracrânienne, IM) ; TVP asymptomatique du mollet ne nécessitant pas d'intervention ou infarctus lacunaire sans séquelles sont autorisés.
• Maladies systémiques non contrôlées selon l'investigateur : diabète, cirrhose hépatique Child-Pugh B/C, pneumopathie interstitielle, BPCO sévère, etc.

• Troubles cardiovasculaires cliniquement pertinents :

  1. Intervalle PR > 0,24 s ou bloc AV du 2e/3e degré.
  2. Hypertension non contrôlée (PAS > 150 mmHg ou PAD > 90 mmHg).
  3. IM, angor instable ou arythmie significative < 6 mois avant l'inclusion.
  4. Insuffisance cardiaque congestive classe NYHA ≥ II.
  5. Arythmie grave nécessitant un traitement anti-arythmique.
  6. Maladie vasculaire périphérique ≥ stade II (sauf ischémie transitoire < 24 h sans déficit permanent et sans chirurgie).
  7. Accident vasculaire cérébral dans les 6 mois.
• Infection sévère dans les 4 semaines avant la première dose (nécessitant des antibiotiques/antifongiques/antiviraux IV) ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C pendant le dépistage ; chirurgie majeure dans les 3 semaines.
• Maladies auto-immunes ou d'immunodéficience actives (par exemple, hépatite auto-immune, pneumopathie interstitielle, uvéite, PR, MII, hypophysite, vascularite, néphrite). Exceptions : hypothyroïdie stable sous substitution, diabète de type 1 bien contrôlé par insuline.
• Maladie auto-immune nécessitant un traitement immunosuppresseur/immunomodulateur systémique dans les 2 ans avant la première dose (traitement de substitution stable par thyroxine, insuline ou corticostéroïdes physiologiques autorisé).

• Infection active ou mal contrôlée, incluant :

  1. Séropositivité pour le VIH (anticorps VIH-1/2).
  2. Hépatite B active (Ag HBs positif ou ADN du VHB > 2 000 UI/mL avec TFO anormaux).
  3. Hépatite C active (anticorps anti-VHC positif ou ARN du VHC ≥ 10³ copies/mL avec TFO anormaux).
  4. Tuberculose active.
  5. Autre infection non contrôlée > grade 2 selon CTCAE v5.0.
• Antécédent d'autre malignité dans les 5 ans (sauf cancer du col de l'utérus in situ ou cancer cutané basocellulaire/spinocellulaire adéquatement traité). -
• Participation concomitante à un autre essai clinique interventionnel ou agent/dispositif expérimental dans les 4 semaines avant la première dose. -
• Hypersensibilité ou intolérance connue aux médicaments de l'étude ou à leurs excipients. -
• Antécédent d'abus de substances dont le sevrage n'est pas possible, ou tout trouble psychiatrique pouvant interférer avec l'observance.

Toute autre condition qui, selon l'avis de l'investigateur, pourrait augmenter le risque ou empêcher l'achèvement sécuritaire du protocole.