Disitamab Vedotin kombiniert mit Platin und Bevacizumab als Erstlinien- und Erhaltungstherapie bei HER2-exprimierendem, HRD-negativem Hochrisiko-Eierstockkrebs: Eine multizentrische, nicht randomisierte, einarmige Phase-II-Studie

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Teilnahme mit schriftlicher Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
• Alter 18–75 Jahre.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen.
• Histologisch/zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium III–IV).
• HRD-negativer Status laut lokaler Bewertung.
• Hochrisikomerkmale: makroskopische Resterkrankung nach primärer zytoreduktiver Chirurgie bei Stadium III; vorangegangene neoadjuvante Chemotherapie; oder Stadium-IV-Erkrankung.
• ≥ 1 nach RECIST v1.1 messbare Läsion (Längsachse ≥ 10 mm mittels Spiral-CT oder ≥ 15 mm Kurzachse für Lymphknoten).
• Lokal dokumentierte HER2-Expression (IHC 1+, 2+ oder 3+); archiviertes oder frisches Tumorgewebe (Paraffinblock oder ungefärbte Schnitte) muss für zentrale Bestätigung verfügbar sein.
• ECOG-Leistungsstatus 0–1.
• Ausreichende Organfunktion innerhalb von 14 Tagen vor Einschluss (keine Transfusion/Hämatinika/G-CSF erlaubt):

Hämatologie

1. Hb ≥ 90 g/L
2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Biochemie

a) TBIL ≤ 1,5 × ULN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen) c) Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder CrCl ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Urinanalyse: Teststreifen-Proteinurie < 2+ oder 24-h-Urinprotein < 1 g.
• Herzfunktion: NYHA-Klasse < III und LVEF ≥ 50 % laut Echokardiographie.
• Frauen müssen chirurgisch steril, postmenopausal sein oder eine zugelassene Verhütungsmethode vom Screening bis 6 Monate nach der letzten Dosis anwenden; Serum-Schwangerschaftstest negativ innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis und nicht stillend.
• In der Lage und bereit, alle Studien- und Nachuntersuchungsverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Nicht-hochrisiko-histologische Subtypen des Ovarialkarzinoms.
• ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Erfordernis von parenteraler Hydratation/Ernährung ODER klinischer/radiologischer Nachweis eines partiellen Darmverschlusses oder einer Perforation.
• ≥ Grad-2-Periphere Neuropathie.
• Aktive Blutung oder hochgradige Blutungsrisikobedingungen (z.B. bekannte Koagulopathie, Tumor, der große Gefäße umhüllt).
• Intervall zwischen zytoreduktiver Chirurgie und erster Bevacizumab-Dosis < 28 Tage.
• Gleichzeitige Malignität oder Anamnese eines anderen Primärtumors innerhalb von 5 Jahren (außer adäquat behandeltem in-situ-Zervixkarzinom, Basal- oder Plattenepithel-Hautkrebs).
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Studienmedikation und nicht vollständig genesen.
• Symptomatischer oder medizinisch erforderlicher großvolumiger Pleuraerguss oder Aszites.
• Lebend-attenuierter Impfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis oder während der Studie geplant.
• Signifikantes arterielles/venöses thromboembolisches oder zerebrokardiovaskuläres Ereignis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening (z.B. TVT, Lungenembolie, zerebraler Infarkt, intrakranielle Blutung, Myokardinfarkt); asymptomatische Wadendysfunktion ohne Interventionsbedarf oder lakunärer Infarkt ohne Folgeschäden sind erlaubt.
• Unkontrollierte systemische Erkrankungen nach Einschätzung des Prüfers: Diabetes, Leberzirrhose Child-Pugh B/C, interstitielle Pneumonie, schwere COPD usw.

• Klinisch relevante kardiovaskuläre Störungen:

  1. PR-Intervall > 0,24 s oder AV-Block 2./3. Grades.
  2. Unkontrollierte Hypertonie (SBP > 150 mmHg oder DBP > 90 mmHg).
  3. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris oder signifikante Arrhythmie < 6 Monate vor Einschluss.
  4. NYHA-Klasse ≥ II kongestive Herzinsuffizienz.
  5. Schwere Arrhythmie, die antiarrhythmische Therapie erfordert.
  6. ≥ Stadium-II-periphere Gefäßerkrankung (außer transitorische Ischämie < 24 h ohne bleibendes Defizit und ohne Operation).
  7. Zerebrovaskulärer Insult innerhalb von 6 Monaten.
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (IV-Antibiotika/Antimykotika/Antiviralia erforderlich) oder ungeklärtes Fieber > 38,5 °C während des Screenings; größere Operation innerhalb von 3 Wochen.
• Aktive Autoimmun- oder Immundefizienzerkrankungen (z.B. Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, RA, IBD, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis). Ausnahmen: stabile Hypothyreose unter Substitution, Typ-1-Diabetes gut kontrolliert mit Insulin.
• Autoimmunerkrankung, die systemische immunsuppressive/immunmodulatorische Therapie innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erforderte (stabile Substitutionstherapie mit Thyroxin, Insulin oder physiologischen Kortikosteroiden erlaubt).

• Aktive oder schlecht kontrollierte Infektion, einschließlich:

  1. HIV-positiv (HIV-1/2-Antikörper).
  2. Aktive Hepatitis B (HBsAg positiv oder HBV-DNA > 2.000 IU/mL mit abnormalen Leberwerten).
  3. Aktive Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv oder HCV-RNA ≥ 10³ Kopien/mL mit abnormalen Leberwerten).
  4. Aktive Tuberkulose.
  5. Andere unkontrollierte Infektion > CTCAE v5.0 Grad 2.
• Anamnese einer anderen Malignität innerhalb von 5 Jahren (außer adäquat behandeltem in-situ-Zervixkarzinom oder Basal-/Plattenepithel-Hautkrebs).
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Prüfpräparat/-gerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Studienmedikamenten oder deren Hilfsstoffen.
• Anamnese von Substanzmissbrauch, der nicht unterlassen werden kann, oder jegliche psychiatrische Störung, die die Compliance beeinträchtigen könnte.

Jeglicher andere Zustand, der nach Meinung des Prüfers das Risiko erhöhen oder eine sichere Durchführung des Protokolls ausschließen könnte.