Disitamab Vedotin in combinazione con platino e bevacizumab come terapia di prima linea e di mantenimento per il carcinoma ovarico ad alto rischio con espressione di HER2 e HRD negativo: uno studio clinico di fase II multicentrico, non randomizzato, a braccio singolo

Criteri di inclusione:

• Partecipazione volontaria con consenso informato scritto.
• Età 18-75 anni.
• Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane.
• Carcinoma ovarico avanzato confermato istologicamente/citologicamente (stadio III-IV FIGO).
• Stato HRD-negativo secondo valutazione locale.
• Caratteristiche ad alto rischio: malattia residua macroscopica dopo chirurgia citoriduttiva primaria per stadio III; precedente chemioterapia neoadiuvante; o malattia di stadio IV.
• ≥ 1 lesione misurabile RECIST v1.1 (asse lungo ≥ 10 mm mediante TC spirale o asse corto ≥ 15 mm per linfonodi).
• Espressione HER2 documentata localmente (IHC 1+, 2+ o 3+); tessuto tumorale d'archivio o fresco (blocco in paraffina o vetrini non colorati) deve essere disponibile per conferma centrale.
• Stato di performance ECOG 0-1.
• Funzione d'organo adeguata entro 14 giorni prima dell'arruolamento (non sono consentite trasfusioni/ematinici/G-CSF):

Ematologia

1. Hb ≥ 90 g/L
2. GB ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Biochimica

a) TBIL ≤ 1.5 × ULN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se metastasi epatiche) c) Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN o CrCl ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Analisi delle urine: proteinuria con striscia reattiva < 2+ o proteine urinarie 24-h < 1 g.
• Funzione cardiaca: classe NYHA < III e LVEF ≥ 50 % mediante ecocardiografia.
• Le donne devono essere chirurgicamente sterili, in post-menopausa, o utilizzare un metodo contraccettivo approvato dallo screening fino a 6 mesi dopo l'ultima dose; test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni dalla prima dose e non in allattamento.
• In grado e disposte a rispettare tutte le procedure dello studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

• Sottotipi istologici di carcinoma ovarico non ad alto rischio.
• Metastasi del SNC e/o meningite carcinomatosa.
• Necessità di idratazione/nutrizione parenterale O evidenza clinica/radiologica di ostruzione o perforazione intestinale parziale.
• ≥ Neuropatia periferica di grado 2.
• Sanguinamento attivo o condizioni ad alto rischio emorragico (es. coagulopatia nota, tumore che ingloba vasi maggiori).
• Intervallo tra chirurgia citoriduttiva e prima dose di bevacizumab < 28 giorni.
• Malignità concomitante o anamnesi di un'altra neoplasia primaria entro 5 anni (eccetto carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma basocellulare o spinocellulare della pelle).
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima della prima dose dello studio e non completamente recuperati.
• Versamento pleurico o ascite di grande volume sintomatici o che richiedono trattamento medico. Vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose o pianificato durante lo studio.
• Evento trombo-embolico arterioso/venoso o cerebro-cardiovascolare significativo entro 12 mesi prima dello screening (es. TVP, EP, infarto cerebrale, emorragia intracranica, IM); sono consentiti TVP asintomatica del muscolo gastrocnemio che non richiede intervento o infarto lacunare senza sequele.
• Malattie sistemiche non controllate giudicate dallo sperimentatore: diabete, cirrosi epatica Child-Pugh B/C, polmonite interstiziale, BPCO grave, ecc.

• Disturbi cardiovascolari clinicamente rilevanti:

  1. Intervallo PR > 0.24 s o blocco AV di 2°/3° grado.
  2. Ipertensione non controllata (PAS > 150 mmHg o PAD > 90 mmHg).
  3. IM, angina instabile o aritmia significativa < 6 mesi prima dell'arruolamento.
  4. Insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA ≥ II.
  5. Aritmia grave che richiede terapia antiaritmica.
  6. ≥ Malattia vascolare periferica di stadio II (eccetto ischemia transitoria < 24 h senza deficit permanente e senza chirurgia).
  7. Accidente cerebrovascolare entro 6 mesi.
• Infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose (richiesti antibiotici/antimicotici/antivirali EV) o febbre inspiegata > 38.5 °C durante lo screening; chirurgia maggiore entro 3 settimane.
• Disturbi autoimmuni o da immunodeficienza attivi (es. epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, AR, IBD, ipofisite, vasculite, nefrite). Eccezioni: ipotiroidismo stabile in terapia sostitutiva, diabete di tipo 1 ben controllato con insulina.
• Malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva/immunomodulante sistemica entro 2 anni prima della prima dose (è consentita terapia sostitutiva stabile con tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici).

• Infezione attiva o scarsamente controllata, inclusa:

  1. HIV positivo (anticorpi HIV-1/2).
  2. Epatite B attiva (HBsAg positivo o DNA HBV > 2 000 UI/mL con LFT alterati).
  3. Epatite C attiva (anticorpi HCV positivi o RNA HCV ≥ 10³ copie/mL con LFT alterati).
  4. Tubercolosi attiva.
  5. Altre infezioni non controllate > grado 2 CTCAE v5.0.
• Anamnesi di altra malignità entro 5 anni (eccetto carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o carcinoma basocellulare/spinocellulare della pelle).
• Partecipazione concomitante a un altro studio clinico interventistico o agente/dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose.
• Ipersensibilità o intolleranza nota ai farmaci dello studio o ai loro eccipienti.
• Anamnesi di abuso di sostanze da cui non si può astenere, o qualsiasi disturbo psichiatrico che possa interferire con l'aderenza.

Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe aumentare il rischio o impedire il completamento sicuro del protocollo.