Disitamab Vedotin w połączeniu z platyną i bewacyzumabem jako terapia pierwszoliniowa i podtrzymująca w przypadku HER2-dodatniego, HRD-ujemnego raka jajnika wysokiego ryzyka: wieloośrodkowe, nierandomizowane, jednoarmowe badanie kliniczne fazy II

Kryteria włączenia:

• Dobrowolny udział z pisemną świadomą zgodą.
• Wiek 18-75 lat.
• Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni.
• Zaawansowany rak jajnika potwierdzony histologicznie/cytologicznie (stopień FIGO III-IV).
• Status HRD-ujemny według lokalnej oceny.
• Cechy wysokiego ryzyka: makroskopowa choroba resztkowa po pierwotnej cytoredukcyjnej operacji w stopniu III; wcześniejsza chemioterapia neoadjuwantowa; lub choroba w stopniu IV.
• ≥ 1 mierzalna zmiana według RECIST v1.1 (długa oś ≥ 10 mm w spiralnej TK lub krótka oś ≥ 15 mm dla węzłów chłonnych).
• Ekspresja HER2 udokumentowana lokalnie (IHC 1+, 2+ lub 3+); archiwalna lub świeża tkanka nowotworowa (blok parafinowy lub niebarwione szkiełka) musi być dostępna do centralnego potwierdzenia.
• Stan sprawności ECOG 0-1.
• Prawidłowa czynność narządów w ciągu 14 dni przed włączeniem (nie dopuszcza się transfuzji/leczniczych środków hematopoetycznych/G-CSF):

Hematologia

1. Hb ≥ 90 g/L
2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Biochemia

a) TBIL ≤ 1,5 × ULN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN przy przerzutach do wątroby) c) Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (Cockcroft-Gault)

• Badanie moczu: białkomocz testem paskowym < 2+ lub białko w moczu z 24 h < 1 g.
• Czynność serca: klasa NYHA < III i LVEF ≥ 50% w echokardiografii. -
• Kobiety muszą być chirurgicznie sterylne, po menopauzie lub stosować zatwierdzoną metodę antykoncepcji od badań przesiewowych do 6 miesięcy po ostatniej dawce; test ciążowy z surowicy ujemny w ciągu 7 dni od pierwszej dawki i nie karmiące piersią.
• Zdolne i chętne do przestrzegania wszystkich procedur badania i obserwacji.

Kryteria wykluczenia:

• Nie wysokiego ryzyka podtypy histologiczne raka jajnika.
• Przerzuty do OUN i/lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych o etiologii nowotworowej. -
• Konieczność nawadniania/żywienia pozajelitowego LUB kliniczne/radiologiczne dowody częściowej niedrożności lub perforacji jelit.
• ≥ Stopień 2 neuropatii obwodowej. -
• Aktywne krwawienie lub stany wysokiego ryzyka krwawienia (np. znana koagulopatia, guz otaczający główne naczynia).
• Odstęp między operacją cytoredukcyjną a pierwszą dawką bewacyzumabu < 28 dni.
• Współistniejący nowotwór złośliwy lub wywiad innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką w badaniu i nie w pełni wyzdrowiałe. -
• Objawowy lub wymagający leczenia duży wysięk opłucnowy lub wodobrzusze. - Szczepionka z żywym atenuowanym wirusem w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką lub planowana w trakcie badania.
• Znaczne zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne lub mózgowo-sercowo-naczyniowe zdarzenie w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (np. DVT, PE, zawał mózgu, krwotok śródczaszkowy, MI); bezobjawowy DVT mięśnia łydki nie wymagający interwencji lub lakunarny zawał bez następstw są dozwolone.
• Niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe według oceny badacza: cukrzyca, marskość wątroby Child-Pugh B/C, śródmiąższowe zapalenie płuc, ciężka POChP, itp.

• Klinicznie istotne zaburzenia sercowo-naczyniowe:

  1. Odstęp PR > 0,24 s lub blok AV II/III stopnia.
  2. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (SBP > 150 mmHg lub DBP > 90 mmHg).
  3. MI, niestabilna dławica piersiowa lub istotna arytmia < 6 miesięcy przed włączeniem.
  4. Niewydolność serca klasy NYHA ≥ II.
  5. Poważna arytmia wymagająca terapii antyarytmicznej.
  6. ≥ Stopień II choroby naczyń obwodowych (z wyjątkiem przemijającego niedokrwienia < 24 h bez trwałego deficytu i bez operacji).
  7. Udar mózgu w ciągu 6 miesięcy.
• Poważna infekcja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką (wymagane IV antybiotyki/leki przeciwgrzybicze/przeciwwirusowe) lub niewyjaśniona gorączka > 38,5 °C podczas badań przesiewowych; duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 tygodni.
• Aktywne zaburzenia autoimmunologiczne lub niedoboru odporności (np. autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, RZS, IBD, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek). Wyjątki: stabilna niedoczynność tarczycy na leczeniu zastępczym, cukrzyca typu 1 dobrze kontrolowana insuliną.
• Choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej/immunomodulującej w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką (dozwolona stabilna terapia zastępcza tyroksyną, insuliną lub fizjologicznymi kortykosteroidami).

• Aktywna lub słabo kontrolowana infekcja, w tym:

  1. HIV dodatni (przeciwciała HIV-1/2).
  2. Aktywne zapalenie wątroby typu B (HBsAg dodatni lub DNA HBV > 2000 IU/ml z nieprawidłową LFT).
  3. Aktywne zapalenie wątroby typu C (przeciwciała HCV dodatnie lub RNA HCV ≥ 10³ kopii/ml z nieprawidłową LFT).
  4. Aktywna gruźlica.
  5. Inna niekontrolowana infekcja > stopień 2 CTCAE v5.0.
• Wywiad innego nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub raka podstawnokomórkowego/płaskonabłonkowego skóry). -
• Równoczesny udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub badaniu leku/urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. -
• Znana nadwrażliwość lub nietolerancja na badane leki lub ich składniki pomocnicze. -
• Wywiad nadużywania substancji, z którego nie można się powstrzymać, lub jakiekolwiek zaburzenie psychiczne, które może zakłócać przestrzeganie zaleceń.

Jakikolwiek inny stan, który zdaniem badacza, mógłby zwiększyć ryzyko lub uniemożliwić bezpieczne ukończenie protokołu.