Disitamab Vedotin Combinado com Platina e Bevacizumab como Terapia de Primeira Linha e de Manutenção para Cancro do Ovário de Alto Risco, Expressando HER2 e HRD-Negativo: Um Estudo Clínico Multicêntrico, Não Randomizado, de Braço Único, Fase II

Critérios de Inclusão:

• Participação voluntária com consentimento informado por escrito.
• Idade 18-75 anos.
• Sobrevivência esperada ≥ 12 semanas.
• Carcinoma do ovário avançado confirmado histológica/citologicamente (Estádio III-IV da FIGO).
• Estado HRD-negativo por avaliação local.
• Características de alto risco: doença residual macroscópica após cirurgia citoredutora primária para Estádio III; quimioterapia neoadjuvante prévia; ou doença de Estádio IV.
• ≥ 1 lesão mensurável RECIST v1.1 (eixo longo ≥ 10 mm por TC espiral ou eixo curto ≥ 15 mm para gânglios linfáticos).
• Expressão de HER2 documentada localmente (IHC 1+, 2+, ou 3+); tecido tumoral arquivado ou fresco (bloco de parafina ou lâminas não coradas) deve estar disponível para confirmação central.
• Estado de desempenho ECOG 0-1.
• Função orgânica adequada dentro de 14 dias antes da inscrição (não é permitida transfusão/hematínicos/G-CSF):

Hematologia

1. Hb ≥ 90 g/L
2. Leucócitos ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
4. Plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L Bioquímica

a) TBIL ≤ 1,5 × LSN b) ALT/AST/FA ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN se metástases hepáticas) c) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou ClCr ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Urinálise: proteinúria por tira < 2+ ou proteína urinária de 24 h < 1 g.
• Função cardíaca: classe NYHA < III e FEVE ≥ 50% por ecocardiografia.
• As mulheres devem ser cirurgicamente estéreis, pós-menopáusicas, ou usar um método contracetivo aprovado desde o rastreio até 6 meses após a última dose; teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias da primeira dose e não amamentar.
• Capaz e disposto a cumprir todos os procedimentos do estudo e de seguimento.

Critérios de Exclusão:

• Subtipos histológicos de carcinoma do ovário não de alto risco.
• Metástases do SNC e/ou meningite carcinomatosa.
• Necessidade de hidratação/nutrição parenteral OU evidência clínica/radiológica de obstrução ou perfuração intestinal parcial.
• Neuropatia periférica ≥ Grau 2.
• Hemorragia ativa ou condições de alto risco hemorrágico (ex., coagulopatia conhecida, tumor envolvendo grandes vasos).
• Intervalo entre cirurgia citoredutora e primeira dose de bevacizumab < 28 dias.
• Neoplasia maligna concomitante ou história de outra neoplasia maligna primária dentro de 5 anos (exceto cancro do colo do útero in-situ adequadamente tratado, cancro da pele basocelular ou espinocelular).
• Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo e não totalmente recuperado.
• Derrame pleural ou ascite volumosos sintomáticos ou medicamente necessários.
• Vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose ou planeada durante o estudo.
• Evento tromboembólico arterial/venoso ou cerebrocardiovascular significativo dentro de 12 meses antes do rastreio (ex., TVP, EP, enfarte cerebral, hemorragia intracraniana, IAM); TVP assintomática da barriga da perna sem necessidade de intervenção ou enfarte lacunar sem sequelas são permitidos.
• Doenças sistémicas não controladas julgadas pelo investigador: diabetes, cirrose hepática Child-Pugh B/C, pneumonite intersticial, DPOC grave, etc.

• Distúrbios cardiovasculares clinicamente relevantes:

  1. Intervalo PR > 0,24 s ou bloqueio AV de 2.º/3.º grau.
  2. Hipertensão não controlada (PAS > 150 mmHg ou PAD > 90 mmHg).
  3. IAM, angina instável ou arritmia significativa < 6 meses antes da inscrição.
  4. Insuficiência cardíaca congestiva classe NYHA ≥ II.
  5. Arritmia grave que necessite de terapia antiarrítmica.
  6. Doença vascular periférica ≥ Estádio II (exceto isquemia transitória < 24 h sem défice permanente e sem cirurgia).
  7. Acidente cerebrovascular dentro de 6 meses.
• Infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose (antibióticos/antifúngicos/antivirais IV necessários) ou febre inexplicada > 38,5 °C durante o rastreio; cirurgia maior dentro de 3 semanas.
• Doenças autoimunes ou de imunodeficiência ativas (ex., hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, AR, DII, hipofisite, vasculite, nefrite). Exceções: hipotiroidismo estável em substituição, diabetes tipo 1 bem controlada com insulina.
• Doença autoimune que necessite de terapia imunossupressora/imunomodulatória sistémica dentro de 2 anos antes da primeira dose (terapia de substituição estável com tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos permitida).

• Infeção ativa ou mal controlada, incluindo:

  1. HIV positivo (anticorpo HIV-1/2).
  2. Hepatite B ativa (HBsAg positivo ou DNA do VHB > 2 000 UI/mL com função hepática anormal).
  3. Hepatite C ativa (anticorpo VHC positivo ou RNA do VHC ≥ 10³ cópias/mL com função hepática anormal).
  4. Tuberculose ativa.
  5. Outra infeção não controlada > grau 2 CTCAE v5.0.
• História de outra neoplasia maligna dentro de 5 anos (exceto cancro cervical in-situ adequadamente tratado ou cancro da pele basocelular/espinocelular).
• Participação concomitante noutro ensaio clínico intervencionista ou agente/dispositivo investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
• Hipersensibilidade ou intolerância conhecida aos fármacos do estudo ou aos seus excipientes.
• História de abuso de substâncias do qual não se possa abster, ou qualquer perturbação psiquiátrica que possa interferir com a adesão.

Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa aumentar o risco ou impedir a conclusão segura do protocolo.