Disitamab Vedotin Gecombineerd Met Platina en Bevacizumab als Eerstelijns- en Onderhoudstherapie voor HER2-Exprimerend, HRD-Negatief Hoogrisico Eierstokkanker: Een Multicentrische, Niet-Gerandomiseerde, Single-Arm Fase II Klinische Studie

Inclusiecriteria:

• Vrijwillige deelname met schriftelijk geïnformeerde toestemming.
• Leeftijd 18-75 jaar.
• Verwachte overleving ≥ 12 weken.
• Histologisch/cytologisch bevestigd gevorderd ovariumcarcinoom (FIGO-stadium III-IV).
• HRD-negatieve status volgens lokale beoordeling.
• Hoog-risicokenmerken: macroscopisch residueel ziekte na primaire cytoreductieve chirurgie voor stadium III; eerdere neoadjuvante chemotherapie; of stadium IV ziekte.
• ≥ 1 RECIST v1.1 meetbare laesie (lange as ≥ 10 mm door spiraal-CT of ≥ 15 mm korte as voor lymfeklieren).
• HER2-expressie lokaal gedocumenteerd (IHC 1+, 2+, of 3+); archief- of vers tumorweefsel (paraffineblok of ongekleurde preparaten) moet beschikbaar zijn voor centrale bevestiging.
• ECOG-prestatiestatus 0-1.
• Voldoende orgaanfunctie binnen 14 dagen voor inschrijving (geen transfusie/hematinica/G-CSF toegestaan):

Hematologie

1. Hb ≥ 90 g/L
2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1,5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Biochemie

a) TBIL ≤ 1,5 × ULN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN bij levermetastasen) c) Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of CrCl ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Urineonderzoek: dipstick proteïnurie < 2+ of 24-uurs urine-eiwit < 1 g.
• Hartfunctie: NYHA-klasse < III en LVEF ≥ 50 % door echocardiografie. -
• Vrouwen moeten chirurgisch steriel, postmenopauzaal zijn of een goedgekeurd anticonceptiemiddel gebruiken van screening tot 6 maanden na de laatste dosis; serumzwangerschapstest negatief binnen 7 dagen voor eerste dosis en niet borstvoeding gevend.
• In staat en bereid om alle studie- en follow-upprocedures na te komen.

Exclusiecriteria:

• Niet-hoog-risico histologische subtypen van ovariumcarcinoom.
• CNS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. -
• Behoefte aan parenterale hydratie/voeding OF klinisch/radiologisch bewijs van partiële darmobstructie of perforatie.
• ≥ Graad-2 perifere neuropathie. -
• Actieve bloeding of hoog bloedingrisico aandoeningen (bijv., bekende coagulopathie, tumor die grote bloedvaten omvat).
• Interval tussen cytoreductieve chirurgie en eerste bevacizumab-dosis < 28 dagen.
• Gelijktijdige maligniteit of voorgeschiedenis van andere primaire maligniteit binnen 5 jaar (behalve adequaat behandeld in-situ baarmoederhalskanker, basaal- of plaveiselcel huidkanker).
• Grote chirurgie binnen 4 weken voor eerste studiedosis en niet volledig hersteld.
• Symptomatische of medisch vereiste grote hoeveelheid pleuravocht of ascites. - Levend-verzwakt vaccin binnen 30 dagen voor eerste dosis of gepland tijdens studie.
• Significante arteriële/veneuze trombo-embolische of cerebro-cardiovasculaire gebeurtenis binnen 12 maanden voor screening (bijv., DVT, PE, cerebrale infarct, intracraniële bloeding, MI); asymptomatische kuitspier DVT zonder interventiebehoefte of lacunair infarct zonder restverschijnselen zijn toegestaan.
• Ongereguleerde systemische ziekten volgens onderzoeker: diabetes, levercirrose Child-Pugh B/C, interstitiële pneumonie, ernstige COPD, etc.

• Klinisch relevante cardiovasculaire aandoeningen:

  1. PR-interval > 0,24 s of 2e/3e-graads AV-blok.
  2. Ongereguleerde hypertensie (SBP > 150 mmHg of DBP > 90 mmHg).
  3. MI, instabiele angina of significante aritmie < 6 maanden voor inschrijving.
  4. NYHA-klasse ≥ II congestief hartfalen.
  5. Ernstige aritmie die anti-aritmische therapie vereist.
  6. ≥ Stadium-II perifeer vaatlijden (behalve voorbijgaande ischemie < 24 uur zonder blijvend deficit en geen chirurgie).
  7. Cerebrovasculair accident binnen 6 maanden.
• Ernstige infectie binnen 4 weken voor eerste dosis (IV antibiotica/antischimmelmiddelen/antivirale middelen vereist) of onverklaarde koorts > 38,5 °C tijdens screening; grote chirurgie binnen 3 weken.
• Actieve auto-immuun- of immunodeficiëntie stoornissen (bijv., auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, RA, IBD, hypofysitis, vasculitis, nefritis). Uitzonderingen: stabiele hypothyreoïdie op vervangingstherapie, type-1 diabetes goed gereguleerd met insuline.
• Auto-immuunziekte die systemische immunosuppressieve/immunomodulerende therapie vereist binnen 2 jaar voor eerste dosis (stabiele vervangingstherapie met thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden toegestaan).

• Actieve of slecht gereguleerde infectie, waaronder:

  1. HIV-positief (HIV-1/2-antilichaam).
  2. Actieve hepatitis B (HBsAg-positief of HBV-DNA > 2.000 IU/mL met abnormale LFT).
  3. Actieve hepatitis C (HCV-antilichaam positief of HCV-RNA ≥ 10³ kopieën/mL met abnormale LFT).
  4. Actieve tuberculose.
  5. Andere ongereguleerde infectie > CTCAE v5.0 graad 2.
• Voorgeschiedenis van andere maligniteit binnen 5 jaar (behalve adequaat behandeld in-situ baarmoederhalskanker of basaal/plaveiselcel huidkanker). -
• Gelijktijdige deelname aan een andere interventionele klinische studie of onderzoeksmiddel/-apparaat binnen 4 weken voor eerste dosis. -
• Bekende overgevoeligheid of intolerantie voor studie geneesmiddelen of hun hulpstoffen. -
• Voorgeschiedenis van middelenmisbruik waar niet van kan worden afgezien, of enige psychiatrische stoornis die de naleving kan belemmeren.

Elke andere aandoening die, naar mening van de onderzoeker, het risico zou kunnen verhogen of veilige voltooiing van het protocol zou kunnen uitsluiten.