Disitamab Vedotin combinado con platino y bevacizumab como terapia de primera línea y de mantenimiento para el cáncer de ovario de alto riesgo con expresión de HER2 y HRD negativo: un estudio clínico multicéntrico, no aleatorizado, de fase II con un solo brazo

Criterios de inclusión:

• Participación voluntaria con consentimiento informado por escrito.
• Edad 18-75 años.
• Supervivencia esperada ≥ 12 semanas.
• Carcinoma de ovario avanzado confirmado histológica/citológicamente (estadio FIGO III-IV).
• Estado HRD negativo según evaluación local.
• Características de alto riesgo: enfermedad residual macroscópica después de cirugía citorreductora primaria para estadio III; quimioterapia neoadyuvante previa; o enfermedad en estadio IV.
• ≥ 1 lesión medible según RECIST v1.1 (eje largo ≥ 10 mm por TC espiral o eje corto ≥ 15 mm para ganglios linfáticos).
• Expresión de HER2 documentada localmente (IHC 1+, 2+ o 3+); debe estar disponible tejido tumoral archivado o fresco (bloque de parafina o portaobjetos sin teñir) para confirmación central.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Función orgánica adecuada dentro de los 14 días previos a la inscripción (no se permiten transfusiones/hematínicos/G-CSF):

Hematología

1. Hb ≥ 90 g/L
2. WBC ≥ 3 × 10⁹/L
3. ANC ≥ 1.5 × 10⁹/L
4. PLT ≥ 90 × 10⁹/L Bioquímica

a) TBIL ≤ 1.5 × LSN b) ALT/AST/ALP ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si metástasis hepáticas) c) Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o CrCl ≥ 60 mL/min (Cockcroft-Gault)

• Análisis de orina: proteinuria por tira reactiva < 2+ o proteína en orina de 24 h < 1 g.
• Función cardíaca: clase NYHA < III y FEVI ≥ 50 % por ecocardiografía.
• Las mujeres deben ser quirúrgicamente estériles, posmenopáusicas o utilizar un método anticonceptivo aprobado desde el cribado hasta 6 meses después de la última dosis; prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis y no estar amamantando.
• Capaz y dispuesta a cumplir con todos los procedimientos del estudio y de seguimiento.

Criterios de exclusión:

• Subtipos histológicos de carcinoma de ovario no considerados de alto riesgo.
• Metástasis en SNC y/o meningitis carcinomatosa.
• Necesidad de hidratación/nutrición parenteral O evidencia clínica/radiológica de obstrucción intestinal parcial o perforación.
• Neuropatía periférica ≥ grado 2.
• Sangrado activo o afecciones de alto riesgo hemorrágico (p. ej., coagulopatía conocida, tumor que envuelve vasos mayores).
• Intervalo entre cirugía citorreductora y primera dosis de bevacizumab < 28 días.
• Malignidad concurrente o antecedente de otra neoplasia primaria en los últimos 5 años (excepto cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o escamosas).
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio y no completamente recuperado.
• Derrame pleural o ascitis de gran volumen sintomático o que requiera tratamiento médico.
• Vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis o planificada durante el estudio.
• Evento tromboembólico arterial/venoso o cerebro-cardiovascular significativo dentro de los 12 meses previos al cribado (p. ej., TVP, TEP, infarto cerebral, hemorragia intracraneal, IAM); se permiten TVP asintomática en músculo de la pantorrilla sin necesidad de intervención o infarto lacunar sin secuelas.
• Enfermedades sistémicas no controladas según criterio del investigador: diabetes, cirrosis hepática Child-Pugh B/C, neumonitis intersticial, EPOC grave, etc.

• Trastornos cardiovasculares clínicamente relevantes:

  1. Intervalo PR > 0.24 s o bloqueo AV de 2º/3er grado.
  2. Hipertensión no controlada (PAS > 150 mmHg o PAD > 90 mmHg).
  3. IAM, angina inestable o arritmia significativa < 6 meses antes de la inscripción.
  4. Insuficiencia cardíaca congestiva clase NYHA ≥ II.
  5. Arritmia grave que requiera terapia antiarrítmica.
  6. Enfermedad vascular periférica ≥ estadio II (excepto isquemia transitoria < 24 h sin déficit permanente y sin cirugía).
  7. Accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis (requiere antibióticos/antifúngicos/antivirales IV) o fiebre inexplicable > 38.5 °C durante el cribado; cirugía mayor dentro de las 3 semanas.
• Trastornos autoinmunes o de inmunodeficiencia activos (p. ej., hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, AR, EII, hipofisitis, vasculitis, nefritis). Excepciones: hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo, diabetes tipo 1 bien controlada con insulina.
• Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora/inmunomoduladora sistémica dentro de los 2 años previos a la primera dosis (se permite terapia de reemplazo estable con tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos).

• Infección activa o mal controlada, que incluye:

  1. VIH positivo (anticuerpos VIH-1/2).
  2. Hepatitis B activa (HBsAg positivo o ADN del VHB > 2 000 UI/mL con pruebas de función hepática anormales).
  3. Hepatitis C activa (anticuerpos contra VHC positivo o ARN del VHC ≥ 10³ copias/mL con pruebas de función hepática anormales).
  4. Tuberculosis activa.
  5. Otra infección no controlada > grado 2 según CTCAE v5.0.
• Antecedentes de otra malignidad en los últimos 5 años (excepto cáncer cervical in situ tratado adecuadamente o cáncer de piel de células basales/escamosas).
• Participación concurrente en otro ensayo clínico intervencionista o agente/dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
• Hipersensibilidad o intolerancia conocida a los fármacos del estudio o sus excipientes.
• Antecedentes de abuso de sustancias del que no pueda abstenerse, o cualquier trastorno psiquiátrico que pueda interferir con el cumplimiento.

Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, pueda aumentar el riesgo o impedir la finalización segura del protocolo.