Exploration du Sintilimab + Bévacizumab + Chimiothérapie AG comme traitement de première intention pour le cholangiocarcinome avancé/métastatique non résécable

Critères d'inclusion :

1. Consentement éclairé écrit signé avant toute procédure liée à l'essai.
2. Homme ou femme âgé(e) de **≥18 ans et ≤75 ans**.
3. Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique, histologiquement ou cytologiquement confirmé, chirurgicalement non résécable.
4. Aucun traitement systémique antérieur ; les sujets ayant terminé un traitement adjuvant postopératoire **il y a >6 mois** sont éligibles.
5. Espérance de vie >3 mois.
6. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1.
7. Score ECOG PS 0 ou 1.
8. Fonction d'organe adéquate (tous les critères de laboratoire ci-dessous doivent être respectés) :

(1) Numération absolue des neutrophiles (ANC) **≥1,5×10⁹/L** sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours ; (2) Plaquettes **≥90×10⁹/L** sans transfusion dans les 14 jours ; (3) Hémoglobine **>9 g/dL** sans transfusion/érythropoïétine recombinante dans les 14 jours ; (4) Bilirubine totale ≤1,5×ULN ; (5) AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN autorisé en cas de métastases hépatiques) ; (6) Créatinine sérique ≤1,5×ULN ET clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) **≥60 mL/min** ; (7) INR ou TP ≤1,5×ULN ; (8) TSH dans les limites normales ; OU si anormale, T3 totale (ou FT3) ET FT4 dans les limites normales ; (9) Enzymes cardiaques dans les limites normales (des anomalies isolées jugées cliniquement non significatives par l'investigateur sont autorisées).

9. Pour les femmes en âge de procréer :

(1) Test de grossesse urinaire/sérique négatif dans les 3 jours précédant le cycle 1 jour 1 (confirmer les tests urinaires équivoques par un test sérique).

(2) Non en âge de procréer défini comme :

1. Post-ménopausique (≥1 an d'aménorrhée), OU
2. Stérilisée chirurgicalement/hystérectomie. 10. Tous les sujets (quel que soit le sexe) à risque de conception doivent utiliser une contraception avec un taux d'échec annuel <1 % pendant le traitement et pendant 120 jours après la dernière dose.

Critères d'exclusion :

1. Autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première dose (à l'exclusion du carcinome basocellulaire radicalement guéri, du carcinome épidermoïde cutané ou du carcinome in situ).
2. Participation actuelle à des essais cliniques interventionnels ou réception d'autres médicaments/dispositifs expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose.
3. Traitement antérieur avec :

1. Agents anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 ;
2. Médicaments ciblant les récepteurs T stimulants/co-inhibiteurs (p. ex., CTLA-4, OX-40, CD137).

4. Administration systémique de médicaments antitumoraux à base de plantes chinoises ou d'immunomodulateurs (p. ex., thymosine, interféron, interleukine) dans les 2 semaines (sauf utilisation locale pour épanchement pleural).

5. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique dans les 2 ans (p. ex., médicaments modificateurs de la maladie, corticostéroïdes ≥10 mg/jour équivalent prednisone, immunosuppresseurs).

1. Exclusions : Remplacement hormonal (thyroxine/insuline/stéroïdes physiologiques) ;
2. Immunodéficience primaire connue ;
3. Positivité isolée d'auto-anticorps nécessite la confirmation par l'investigateur de l'absence de maladie auto-immune.

6. Glucocorticoïdes systémiques (à l'exclusion des topiques/inhalés) ou traitement immunosuppresseur dans les 4 semaines. Note : Les stéroïdes à dose physiologique (≤10 mg/jour équivalent prednisone) sont autorisés.

7. Traitement anti-angiogénique antérieur (p. ex., bévacizumab).

8. Saignement actif dans les 3 mois précédant la première dose :

1. Hémoptysie (≥2,5 mL/épisode de sang frais) ;
2. Saignement gastro-intestinal.

9. Risque hémorragique élevé : Invasion tumorale de gros vaisseaux ou tendance hémorragique évaluée par le radiologue/l'investigateur.

10. Chirurgie majeure dans les 4 semaines (à l'exclusion de la biopsie).

11. Plaies/ulcères/fractures sévères non cicatrisés.

12. Aspirine (>325 mg/jour) ou AINS inhibiteurs plaquettaires pendant >10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose.

13. Anticoagulants/thrombolytiques à pleine dose pendant >10 jours consécutifs dans les 10 jours précédant la première dose. Note : Les anticoagulants à faible dose prophylactiques sont autorisés :

(1) Warfarine ≤1 mg/jour (INR ≤1,5) ; (2) Héparine ≤12 000 U/jour ; (3) Aspirine ≤100 mg/jour.

14. Troubles hémorragiques héréditaires, coagulopathie ou antécédents thrombotiques.

15. Épanchement pleural/ascite cliniquement non contrôlé (asymptomatique/fluide minimal sans drainage autorisé).

16. Transplantation d'organe allogénique (à l'exclusion des cornées) ou transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

17. Hypersensibilité au sintilimab/bévacizumab ou aux excipients.

18. Récupération inadéquate des toxicités d'une intervention antérieure (c.-à-d., >Grade 1 ou non revenue à la valeur initiale, à l'exclusion de l'alopécie/fatigue).

19. Infection par le VIH (anticorps VIH 1/2 positifs).

20. VHB actif non traité :

1. AgHBs positif ET ADN-VHB > ULN local ;
2. Exceptions :

a. ADN-VHB <500 UI/mL avec traitement antiviral en cours ; b. Anti-HBc (+) uniquement avec surveillance de l'ADN-VHB.

21. Infection active par le VHC (anticorps anti-VHC positifs ET ARN-VHC détectable).

22. Vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la première dose.

23. Grossesse ou allaitement.

24. Maladies systémiques non contrôlées, notamment :

1. Troubles du rythme cardiaque sévères non contrôlés (p. ex., BAV complet, BAV ≥grade II, TV/FA) ;
2. Angor instable, ICC, insuffisance cardiaque NYHA Classe ≥II ;
3. Thromboembolie artérielle dans les 6 mois (p. ex., IM, AVC, AIT) ;
4. Chirurgie majeure/plaies non cicatrisées dans les 4 semaines ; biopsie dans les 7 jours (sauf cathétérisme IV) ;
5. Hypertension non contrôlée (>140/90 mmHg) ;
6. Tuberculose active ;
7. Infection systémique non contrôlée ;
8. Diverticulite clinique, abcès intra-abdominal, obstruction gastro-intestinale ;
9. Maladie hépatique décompensée/hépatite active ;
10. Diabète non contrôlé (glycémie à jeun >10 mmol/L) ;
11. Protéinurie ≥++ ET protéinurie des 24 h >1,0 g.

25. Troubles psychiatriques altérant l'observance du traitement.

26. Toute condition pouvant :

(1) Interférer avec les résultats de l'essai ; (2) Empêcher une participation complète à l'étude ; (3) Présenter des risques supplémentaires (selon le jugement de l'investigateur).