Sintilimab + Bevacizumab + AG-kemoterapian tutkiminen ensimmäisenä hoitona leikkauskelvottomalle, edenneelle/metastasoituneelle sappitiehyen syöpälle

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus allekirjoitettuna ennen mitään tutkimukseen liittyvää toimenpidettä.
2. Mies tai nainen, ikä **≥18 vuotta ja ≤75 vuotta**.
3. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, kirurgisesti poistamaton paikallisesti edistynyt tai etäpesäkeellinen sappitien syöpä (kolangiosarkooma).
4. Ei aiempaa systemaattista hoitoa; potilaat, jotka suorittivat leikkauksen jälkeisen adjuvanttihoidon **yli 6 kuukautta sitten**, ovat kelvollisia.
5. Elinajanodote yli 3 kuukautta.
6. Vähintään yksi mitattava leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.
7. ECOG PS -pisteet 0 tai 1.
8. Riittävä elinten toiminta (kaikkien alla olevien laboratoriokriteerien on täytyttävä):

（1）Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) **≥1.5×10⁹/L** ilman granulosyyttien kasvutekijää 14 päivän sisällä; （2）Trombosyytit **≥90×10⁹/L** ilman verensiirtoa 14 päivän sisällä; （3）Hemoglobiini **>9 g/dL** ilman verensiirtoa/rekombinanttia erytropoietiinia 14 päivän sisällä; （4）Kokonaisbilirubiini ≤1.5×ULN; （5）AST/ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN sallittu, jos maksan etäpesäkkeitä); （6）Seerumin kreatiniini ≤1.5×ULN JA kreatiniinin puhdistus (Cockcroft-Gault -kaava) **≥60 ml/min**; （7）INR tai PT ≤1.5×ULN; （8）TSH normaaleissa rajoissa; TAI jos poikkeava, kokonais-T3 (tai FT3) JA FT4 normaaleissa rajoissa; （9）Sydänentsyymit normaaleissa rajoissa (eristetyt poikkeamat, joita tutkija pitää kliinisesti merkityksettöminä, sallitaan).

9. Synnyttämiskykyisille naisille:

（1）Negatiivinen virtsa/seerumi raskaustesti 3 päivän sisällä ennen Kierto 1 Päivä 1 (vahvista epäselvät virtsatestit seerumitestillä).

（2）Ei-synnyttämiskykyinen määritelty seuraavasti:

1. Vaihdevuosien jälkeinen (≥1 vuoden amenorrea), TAI

2. Kirurgisesti sterilisoitu/kohdunpoisto. 10. Kaikkien potilaiden (sukupuolesta riippumatta), joilla on raskausriski, on käytettävä ehkäisyä, jonka vuosittainen epäonnistumisprosentti on <1 % hoidon aikana ja 120 päivää viimeisen annoksen jälkeen.

   Poissulkemiskriteerit:

   1. Muita pahanlaatuisia kasvaimia 5 vuoden sisällä ennen ensimmäistä annosta (lukuun ottamatta radikaalisesti parannettua basalisolukarsinoomaa, ihon levyepiteelikarsinoomaa tai in situ -karsinoomaa).
   2. Nykyinen osallistuminen interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin tai muiden tutkittavien lääkkeiden/laitteiden saanti 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   3. Aiempi hoito seuraavilla:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 -aineilla;
   2. Lääkkeillä, jotka kohdistuvat T-solureseptoreihin (esim. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemaattinen antikaspuhdistus kiinalaisilla rohdoskasveilla tai immunomodulaattorien (esim. tymosiini, interferoni, interleukiini) käyttö 2 viikon sisällä (lukuun ottamatta paikalliskäyttöä keuhkopussinesteen hoidossa).

   5. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa 2 vuoden sisällä (esim. tautimuuntavat lääkkeet, kortikosteroidit ≥10 mg/päivä prednisoloniekvivalenttia, immunosuppressantit).

3. Poikkeukset: Hormonikorvaushoito (tyroksiini/insuliini/fysiologiset steroidit);
4. Tunnettu primaarinen immuunipuutos;
5. Eristetty autovasta-aineiden positiivisuus edellyttää tutkijan vahvistusta, ettei autoimmuunisairautta ole.

6. Systemaattinen glukokortikoidihoito (lukuun ottamatta paikallista/inhalaatiota) tai immunosuppressiivinen hoito 4 viikon sisällä.Huomio: Fysiologisen annoksen steroidit (≤10 mg/päivä prednisoloniekvivalenttia) sallitaan.

7. Aiempi antiangiogeneettinen hoito (esim. bevatsiumabi). 8. Aktiivinen verenvuoto 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta:

1. Hemoptyysi (≥2.5 ml/verinen episodi);
2. Ruoansulatuskanavan verenvuoto. 9. Suuri verenvuotoriski: Kasvaimen tunkeutuminen suuriin verisuoniin tai radiologin/tutkijan arvioima verenvuototaipumus.

10. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä (lukuun ottamatta biopsiaa). 11. Vakavat parantumattomat haavat/haavaumat/murtumat. 12. Aspiriini (>325 mg/päivä) tai trombosyyttitoimintaa estävät NSAID-lääkkeet yli 10 peräkkäisenä päivänä 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.

13. Täysiannoksinen antikoagulantit/trombolyytit yli 10 peräkkäisenä päivänä 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.Huomio: Profylaktiset matalan annoksen antikoagulantit sallitaan:

（1）Varfiini ≤1 mg/päivä (INR ≤1.5); （2）Hepariini ≤12 000 yksikköä/päivä; （3）Aspiriini ≤100 mg/päivä. 14. Perinnölliset verenvuotohäiriöt, koagulopatia tai tromboosi. 15. Kliinisesti hallitsematon keuhkopussineste/askites (oireeton/vähäinen neste ilman dreenauksia sallitaan).

16. Allogeeninen elinsiirto (lukuun ottamatta sarveiskalvoja) tai hematopoieettinen kantasolusiirto.

17. Yliherkkyys sintilimabiille/bevatsiumabille tai apuaineille. 18. Riittämätön toipuminen aiemmista interventioiden myrkytyksistä (eli >aste 1 tai ei palannut perustasolle, lukuun ottamatta kaljuuntumista/väsymystä).

19. HIV-tartunta (HIV 1/2 -vasta-aine positiivinen). 20. Hoitamaton aktiivinen HBV:

1. HBsAg-positiivinen JA HBV-DNA > paikallinen ULN;
2. Poikkeukset:

a. HBV-DNA <500 IU/ml käynnissä olevan antiviralisen hoidon kanssa; b. Vain anti-HBc (+) HBV-DNA-seurannan kanssa. 21. Aktiivinen HCV-tartunta (HCV-vasta-aine positiivinen JA havaittava HCV-RNA). 22. Elävät heikennetyt rokotteet 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta. 23. Raskaus tai imetys. 24. Hallitsemattomat systemaattiset sairaudet, mukaan lukien:

1. Vakavat hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt (esim. täydellinen LBBB, ≥aste II AV-blokki, VT/AF);
2. Epävakaa rintakipu, CHF, NYHA-luokka ≥II sydämen vajaatoiminta;
3. Arteriaalinen tromboembolia 6 kuukauden sisällä (esim. sydäninfarkti, aivohalvaus, TIA);
4. Suuri leikkaus/parantumattomat haavat 4 viikon sisällä; biopsia 7 päivän sisällä (lukuun ottamatta IV-katetrointia);
5. Hallitsematon korkea verenpaine (>140/90 mmHg);
6. Aktiivinen tuberkuloosi;
7. Hallitsematon systemaattinen infektio;
8. Kliininen divertikuliitti, vatsaontelon absessi, ruoansulatuskanavan obstruktio;
9. Dekomponoitunut maksasairaus/aktiivinen hepatiitti;
10. Hallitsematon diabetes (paasto glukoosi >10 mmol/l);
11. Virtsan proteiini ≥++ JA 24 tunnin virtsan proteiini >1.0 g. 25. Mielenterveyden häiriöt, jotka vaikeuttavat hoidon noudattamista. 26. Mikä tahansa tila, joka saattaa:

（1）Häiritä tutkimustuloksia; （2）Estää täydellisen osallistumisen tutkimukseen; （3）Aiheuttaa lisäriskejä (tutkijan harkinnan mukaan).