Erforschung von Sintilimab + Bevacizumab + AG-Chemotherapie als Erstlinienbehandlung für nicht resektables fortgeschrittenes/metastasiertes Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Vor jeder studienbezogenen Prozedur schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.
2. Männlich oder weiblich, Alter **≥18 Jahre und ≤75 Jahre**.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, chirurgisch nicht resektables lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Cholangiokarzinom.
4. Keine vorherige systemische Therapie; Probanden, die eine postoperative adjuvante Therapie **vor >6 Monaten** abgeschlossen haben, sind berechtigt.
5. Lebenserwartung >3 Monate.
6. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST-1.1-Kriterien.
7. ECOG-Performance-Status-Score 0 oder 1.
8. Ausreichende Organfunktion (alle folgenden Laborwerte müssen erfüllt sein):

（1）Absolute Neutrophilenzahl (ANC) **≥1,5×10⁹/L** ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 14 Tagen; （2）Thrombozyten **≥90×10⁹/L** ohne Transfusion innerhalb von 14 Tagen; （3）Hämoglobin **>9 g/dL** ohne Transfusion/rekombinantes Erythropoietin innerhalb von 14 Tagen; （4）Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN erlaubt bei Lebermetastasen); （6）Serumkreatinin ≤1,5×ULN UND Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) **≥60 mL/min**; （7）INR oder PT ≤1,5×ULN; （8）TSH im Normbereich; ODER bei abnormem TSH, Gesamt-T3 (oder FT3) UND FT4 innerhalb der Normgrenzen; （9）Herzenzyme innerhalb der Normgrenzen (isolierte, vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant eingestufte Abweichungen sind erlaubt).

9. Für Frauen im gebärfähigen Alter:

（1）Negativer Urin-/Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 (zweifelhafte Urintests mit Serumtest bestätigen).

（2）Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als:

1. Postmenopausal (≥1 Jahr Amenorrhoe), ODER

2. Chirurgisch sterilisiert/hysterektomiert. 10. Alle Probanden (unabhängig vom Geschlecht) mit Empfängnisrisiko müssen während der Behandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis Verhütung mit einer jährlichen Versagerrate von <1 % anwenden.

   Ausschlusskriterien:

   1. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen radikal geheiltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom in situ).
   2. Aktuelle Teilnahme an interventionellen klinischen Studien oder Erhalt anderer Prüfpräparate/-geräte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
   3. Vorherige Therapie mit:
   1. Anti-PD-1-/PD-L1-/PD-L2-Agenten;
   2. Medikamenten, die stimulatorische/ko-inhibitorische T-Zell-Rezeptoren zielen (z. B. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemische Verabreichung von antitumoralen chinesischen Kräutermedikamenten oder Immunmodulatoren (z. B. Thymosin, Interferon, Interleukin) innerhalb von 2 Wochen (außer lokaler Anwendung bei Pleuraerguss).

   5. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (z. B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide ≥10 mg/Tag Prednison-Äquivalent, Immunsuppressiva).

   1. Ausschlüsse: Hormonersatz (Thyroxin/Insulin/physiologische Steroide);
   2. Bekannter primärer Immundefekt;
   3. Isolierte Autoantikörperpositivität erfordert Bestätigung durch den Prüfarzt, dass keine Autoimmunerkrankung vorliegt.

   6. Systemische Glukokortikoide (außer topisch/inhalativ) oder immunsuppressive Therapie innerhalb von 4 Wochen. Hinweis: Steroide in physiologischer Dosis (≤10 mg/Tag Prednison-Äquivalent) sind erlaubt.

   7. Vorherige anti-angiogene Therapie (z. B. Bevacizumab). 8. Aktive Blutung innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis:

   1. Hämoptyse (≥2,5 mL/frische Blutungsepisode);
   2. Gastrointestinale Blutung. 9. Hohes Blutungsrisiko: Tumorinvasion großer Gefäße oder vom Radiologen/Prüfarzt beurteilte Blutungsneigung.

   10. Großer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen (außer Biopsie). 11. Schwere nicht verheilte Wunden/Ulzera/Frakturen. 12. Aspirin (>325 mg/Tag) oder thrombozytenhemmende NSAIDs für >10 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis.

   13. Voll dosierte Antikoagulanzien/Thrombolytika für >10 aufeinanderfolgende Tage innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis. Hinweis: Prophylaktische niedrig dosierte Antikoagulanzien erlaubt:

   （1）Warfarin ≤1 mg/Tag (INR ≤1,5); （2）Heparin ≤12.000 E/Tag; （3）Aspirin ≤100 mg/Tag. 14. Hereditäre Blutungsstörungen, Koagulopathie oder thrombotische Anamnese. 15. Klinisch unkontrollierter Pleuraerguss/Aszites (asymptomatisch/minimale Flüssigkeit ohne Drainage erlaubt).

   16. Allogene Organtransplantation (außer Hornhaut) oder hämatopoetische Stammzelltransplantation.

   17. Überempfindlichkeit gegen Sintilimab/Bevacizumab oder Hilfsstoffe. 18. Unzureichende Erholung von vorherigen Interventionstoxizitäten (d. h. >Grad 1 oder nicht zum Ausgangswert zurückgekehrt, außer Alopezie/Müdigkeit).

   19. HIV-Infektion (HIV-1-/2-Antikörper-positiv). 20. Unbehandelte aktive HBV:

   1. HBsAg-positiv UND HBV-DNA > lokale ULN;
   2. Ausnahmen:

a. HBV-DNA <500 IU/mL mit laufender antiviraler Therapie; b. Nur Anti-HBc (+) mit HBV-DNA-Überwachung. 21. Aktive HCV-Infektion (HCV-Antikörper-positiv UND nachweisbare HCV-RNA). 22. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis. 23. Schwangerschaft oder Stillzeit. 24. Unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich:

1. Schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (z. B. kompletter LSB, ≥Grad-II-AV-Block, VT/VHF);
2. Instabile Angina pectoris, CHF, NYHA-Klasse ≥II Herzinsuffizienz;
3. Arterielle Thromboembolie innerhalb von 6 Monaten (z. B. MI, Schlaganfall, TIA);
4. Großer chirurgischer Eingriff/nicht verheilte Wunden innerhalb von 4 Wochen; Biopsie innerhalb von 7 Tagen (außer IV-Katheterisierung);
5. Unkontrollierte Hypertonie (>140/90 mmHg);
6. Aktive Tuberkulose;
7. Unkontrollierte systemische Infektion;
8. Klinische Divertikulitis, intraabdominaler Abszess, GI-Obstruktion;
9. Dekompensierte Lebererkrankung/aktive Hepatitis;
10. Unkontrollierter Diabetes (Nüchternglukose >10 mmol/L);
11. Urinprotein ≥++ UND 24-Stunden-Urinprotein >1,0 g. 25. Psychische Störungen, die die Therapieadhärenz beeinträchtigen. 26. Jeglicher Zustand, der:

（1）Die Studienergebnisse beeinträchtigen könnte; （2）Eine vollständige Studienteilnahme verhindern könnte; （3）Zusätzliche Risiken darstellen könnte (gemäß Beurteilung des Prüfarztes).