A Sintilimab + Bevacizumab + AG kemoterápia elsővonalbeli kezelésként történő vizsgálata műthetetlen, előrehaladott/metasztatikus epevezetékrák esetén

Bevonási kritériumok:

1. Írásbelű tájékoztatott hozzájárulás aláírása minden vizsgálattal kapcsolatos eljárás előtt.
2. Férfi vagy nő, életkora **≥18 év és ≤75 év**.
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt, sebészi úton nem műthető lokálisan előrehaladott vagy metastatikus epevezetékrák.
4. Nincs korábbi szisztémás kezelés; a posztoperatív adjuváns kezelést **>6 hónapja** befejező alanyok jogosultak.
5. Várható élettartam >3 hónap.
6. Legalább egy mérhető áttét a RECIST 1.1 kritériumai szerint.
7. ECOG PS pontszám 0 vagy 1.
8. Megfelelő szervfunkció (az alábbi laboratóriumi kritériumok mindegyikének teljesülnie kell):

（1）Abszolút neutrofil szám (ANC) **≥1,5×10⁹/L** granulocita kolónia-stimuláló faktor nélkül 14 napon belül; （2）Trombocita **≥90×10⁹/L** transzfúzió nélkül 14 napon belül; （3）Hemoglobin **>9 g/dL** transzfúzió/rekombináns eritropoetin nélkül 14 napon belül; （4）Teljes bilirubin ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN megengedett, ha májáttétek vannak); （6）Szerum kreatinin ≤1,5×ULN ÉS kreatinin clearance (Cockcroft-Gault formula) **≥60 mL/perc**; （7）INR vagy PT ≤1,5×ULN; （8）TSH a normál tartományban; VAGY ha abnormális, teljes T3 (vagy FT3) ÉS FT4 a normál határokon belül; （9）Színenzimek a normál határokon belül (elkülönült eltérések, amelyeket a vizsgálatvezető klinikailag jelentéktelennek ítél, megengedettek).

9. Szülőképes korú nők esetén:

（1）Negatív vizelet/szerum terhességi teszt 3 napon belül a 1. ciklus 1. napja előtt (a bizonytalan vizelet teszteket szerum teszttel kell megerősíteni).

（2）Nem szülőképes kor a következőként definiálva:

1. Posztmenopauzális (≥1 év amenorrhea), VAGY

2. Sebészi úton sterilizált/hisztéktómia. 10. Minden alany (nemtől függetlenül), aki fogamzás kockázatnak van kitéve, <1% éves meghibásodási arányú fogamzásgátlást kell használjon a kezelés alatt és az utolsó adag után 120 napig.

   Kizárási kritériumok:

   1. Egyéb malignitások az első adag előtti 5 évben (kivéve radikálisan gyógyított bazális sejtes karcinóma, bőr squamous sejtes karcinóma vagy carcinoma in situ).
   2. Aktív részvétel intervencionális klinikai vizsgálatokban vagy más vizsgálati gyógyszerek/eszközök fogadása az első adag előtti 4 héten belül.
   3. Korábbi kezelés:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 szerek;
   2. Stimuláló/ko-gátló T-sejt receptorokat célzó gyógyszerek (pl. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Szisztémás antitumor kínai gyógynövények vagy immunmodulátorok (pl. timozin, interferon, interleukin) beadása 2 héten belül (kivéve lokális használat pleurális folyadék esetén).

   5. Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (pl. betegségmódosító gyógyszerek, kortikoszteroidok ≥10 mg/nap prednizolon ekvivalens, immunszuppresszánsok).

3. Kizárások: Hormonpótlás (tirroxin/inzulin/fiziológiai szteroidok);
4. Ismert primer immunhiány;
5. Elkülönült autoantitest pozitivitás esetén a vizsgálatvezetőnek igazolnia kell, hogy nincs autoimmun betegség.

6. Szisztémás glükokortikoidok (kivéve topikális/inhalált) vagy immunszuppresszív terápia 4 héten belül. Megjegyzés: Fiziológiás dózisú szteroidok (≤10 mg/nap prednizolon ekvivalens) megengedettek.

7. Korábbi anti-angiogenetikus terápia (pl. bevacizumab). 8. Aktív vérzés az első adag előtti 3 hónapban:

1. Hemoptízis (≥2,5 mL/friss vér epizód);
2. Gasztrointesztinális vérzés. 9. Magas vérzési kockázat: Főér invázió a daganattal vagy radiológus/vizsgálatvezető által értékelt vérzési hajlam.

10. Nagyobb műtét 4 héten belül (kivéve biopszia). 11. Súlyos, nem gyógyult sebek/fekélyek/törések. 12. Aszpirin (>325 mg/nap) vagy trombocita-gátló NSAID-ok >10 egymást követő napon belül az első adag előtti 10 napban.

13. Teljes dózisú antikoagulánsok/trombolitikumok >10 egymást követő napon belül az első adag előtti 10 napban. Megjegyzés: Profilaktikus alacsony dózisú antikoagulánsok megengedettek:

（1）Varfarin ≤1 mg/nap (INR ≤1,5); （2）Heparin ≤12 000 U/nap; （3）Aszpirin ≤100 mg/nap. 14. Örökletes vérzési zavarok, koagulopátia vagy trombózis előzmény. 15. Klinikailag nem kontrollált pleurális folyadék/ascites (tünetmentes/minimális folyadék drenázs nélkül megengedett).

16. Allogén szervtranszplantáció (kivéve szaruhártya) vagy hematopoetikus őssejt transzplantáció.

17. Túlérzékenység sintilimabra/bevacizumabra vagy kiegészítő anyagokra. 18. Nem megfelelő felépülés korábbi intervenciók toxicitásaiból (azaz >1. fokozat vagy nem tért vissza alapállapotba, kivéve kopaszodás/fáradtság).

19. HIV fertőzés (HIV 1/2 antitest-pozitív). 20. Kezeletlen aktív HBV:

1. HBsAg-pozitív ÉS HBV-DNA > helyi ULN;
2. Kivételek:

a. HBV-DNA <500 IU/mL folyamatos antivirális terápiával; b. Csak anti-HBc (+) HBV-DNA monitorozással. 21. Aktív HCV fertőzés (HCV antitest-pozitív ÉS kimutatható HCV-RNA). 22. Élő, gyengített védőoltások az első adag előtti 4 héten belül. 23. Terhesség vagy szoptatás. 24. Nem kontrollált szisztémás betegségek, beleértve:

1. Súlyos, nem kontrollált szívritmuszavarok (pl. teljes LBBB, ≥II. fokozatú AV blokk, VT/AF);
2. Instabil angina, CHF, NYHA ≥II. osztályú szívelégtelenség;
3. Artériás tromboembólia 6 hónapon belül (pl. MI, stroke, TIA);
4. Nagyobb műtét/nem gyógyult sebek 4 héten belül; biopszia 7 napon belül (kivéve intravénás katéterezés);
5. Nem kontrollált hypertonia (>140/90 mmHg);
6. Aktív tuberkulózis;
7. Nem kontrollált szisztémás fertőzés;
8. Klinikai divertikulitis, intraabdominalis abscesszus, GI obstrukció;
9. Dekompensált májbetegség/aktív hepatitis;
10. Nem kontrollált diabetes (éhomi glükóz >10 mmol/L);
11. Vizelet fehérje ≥++ ÉS 24 órás vizelet fehérje >1,0 g. 25. Pszichiátriai zavarok, amelyek rontják a kezelés betartását. 26. Bármilyen állapot, amely:

（1）Beavatkozhat a vizsgálati eredményekbe; （2）Megakadályozza a teljes vizsgálati részvételt; （3）További kockázatot jelent (a vizsgálatvezető ítélete szerint).