Undersøgelse af Sintilimab + Bevacizumab + AG-kemoterapi som førstelinjebehandling for uoperabel, avanceret/metastaserende galdegangskræft

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke før alle forsøgsrelaterede procedurer.
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år og ≤75 år.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet, kirurgisk ikke-resektabel lokal fremskreden eller metastatisk cholangiokarcinom.
4. Ingen tidligere systemisk terapi; deltagere, der har afsluttet postoperativ adjuvant terapi >6 måneder siden, er berettigede.
5. Forventet levetid >3 måneder.
6. Mindst én målebar læsion ifølge RECIST 1.1-kriterier.
7. ECOG PS-score 0 eller 1.
8. Tilstrækkelig organfunktion (alle laboratoriekriterier nedenfor skal være opfyldt):

⑴ Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5×10⁹/L uden granulocytkoloni-stimulerende faktor inden for 14 dage; ⑵ Trombocytter ≥90×10⁹/L uden transfusion inden for 14 dage; ⑶ Hæmoglobin >9 g/dL uden transfusion/rekombinant erytropoietin inden for 14 dage; ⑷ Total bilirubin ≤1,5×ULN; ⑸ AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN tilladt ved leverspredning); ⑹ Serumkreatinin ≤1,5×ULN OG kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥60 mL/min; ⑺ INR eller PT ≤1,5×ULN; ⑻ TSH inden for normalt område; ELLER hvis unormal, total T3 (eller FT3) OG FT4 inden for normale grænser; ⑼ Hjertemuskelenzymer inden for normale grænser (isolerede unormaliteter vurderet klinisk insignifikante af undersøger tilladt).

9. For kvinder i den fødedygtige alder:

⑴ Negativ urin/serum graviditetstest inden for 3 dage før Cyklus 1 Dag 1 (bekræft tvetydige urintests med serumtest).

⑵ Ikke-fødedygtig potentiale defineret som:

1. Postmenopausalt (≥1 års amenoré), ELLER

2. Kirurgisk steriliseret/hysterektomi. 10. Alle deltagere (uanset køn) med risiko for graviditet skal bruge prævention med <1% årlig fejlrate under behandling og i 120 dage efter sidste dosis.

   Eksklusionskriterier:

   1. Andre maligniteter inden for 5 år før første dosis (undtagen radikalt kurerede basalcellecarcinom, spinocellulært hudcarcinom eller carcinoma in situ).
   2. Aktuel deltagelse i interventionelle kliniske forsøg eller modtagelse af andre undersøgelseslægemidler/-apparater inden for 4 uger før første dosis.
   3. Tidligere terapi med:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2-agenter;
   2. Lægemidler rettet mod stimulatoriske/ko-inhibitoriske T-celle-receptorer (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemisk administration af antitumorale kinesiske urtemediciner eller immunmodulatorer (f.eks. thymosin, interferon, interleukin) inden for 2 uger (undtagen lokal brug ved pleural effusion).

   5. Aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for 2 år (f.eks. sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider ≥10 mg/dag prednisonækvivalent, immunosuppressiver).

   1. Undtagelser: Hormonersættelse (thyroxin/insulin/fysiologiske steroider);
   2. Kendt primær immundefekt;
   3. Isoleret autoantistofpositivitet kræver undersøgers bekræftelse af ingen autoimmun sygdom.

   6. Systemiske glukokortikoider (undtagen topiske/inhalerede) eller immunosuppressiv terapi inden for 4 uger.Bemærk: Fysiologiske dosis steroider (≤10 mg/dag prednisonækvivalent) tilladt.

   7. Tidligere anti-angiogen terapi (f.eks. bevacizumab). 8. Aktiv blødning inden for 3 måneder før første dosis:

   1. Hæmoptyse (≥2,5 mL/frisk blod episode);
   2. Gastrointestinal blødning. 9. Høj blødningsrisiko: Tumorinvasion af større blodkar eller radiolog/undersøger-vurderet blødningstendens.

   10. Større kirurgi inden for 4 uger (undtagen biopsi). 11. Alvorlige ulægte sår/ulcera/frakturer. 12. Aspirin (>325 mg/dag) eller trombocythemmende NSAID'er i >10 på hinanden følgende dage inden for 10 dage før første dosis.

   13. Fulddosis antikoagulantia/trombolytica i >10 på hinanden følgende dage inden for 10 dage før første dosis.Bemærk: Profylaktiske lavdosis antikoagulantia tilladt:

   ⑴ Warfarin ≤1 mg/dag (INR ≤1,5); ⑵ Heparin ≤12.000 U/dag; ⑶ Aspirin ≤100 mg/dag. 14. Arvelige blødningsforstyrrelser, koagulopati eller trombotisk historik. 15. Klinisk ukontrolleret pleural effusion/ascites (asymptomatisk/minimal væske uden dræn tilladt).

   16. Allogen organtransplantation (undtagen hornhinder) eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation.

   17. Overfølsomhed over for sintilimab/bevacizumab eller hjælpestoffer. 18. Utilstrækkelig restitution fra tidligere interventionsbivirkninger (dvs. >Grad 1 eller ikke vendt tilbage til baseline, undtagen alopeci/træthed).

   19. HIV-infektion (HIV 1/2-antistofpositiv). 20. Ubehandlet aktiv HBV:

   1. HBsAg-positiv OG HBV-DNA > lokal ULN;
   2. Undtagelser:

a. HBV-DNA <500 IU/mL med igangværende antiviral terapi; b. Kun anti-HBc (+) med HBV-DNA-overvågning. 21. Aktiv HCV-infektion (HCV-antistofpositiv OG påviselig HCV-RNA). 22. Levende svækkede vacciner inden for 4 uger før første dosis. 23. Graviditet eller amning. 24. Ukontrollerede systemiske sygdomme, inklusive:

1. Alvorlige ukontrollerede hjertearytmier (f.eks. komplet LBBB, ≥Grad II AV-blok, VT/AF);
2. Ustabil angina pectoris, CHF, NYHA Klasse ≥II hjertesvigt;
3. Arteriel tromboembolisme inden for 6 måneder (f.eks. MI, apopleksi, TIA);
4. Større kirurgi/ulægte sår inden for 4 uger; biopsi inden for 7 dage (undtagen IV-kateterisering);
5. Ukontrolleret hypertension (>140/90 mmHg);
6. Aktiv tuberkulose;
7. Ukontrolleret systemisk infektion;
8. Klinisk divertikulitis, intraabdominalt absces, GI-obstruktion;
9. Dekompenseret leversygdom/aktiv hepatitis;
10. Ukontrolleret diabetes (fastende glukose >10 mmol/L);
11. Urinprotein ≥++ OG 24-timers urinprotein >1,0 g. 25. Psykiske lidelser, der hæmmer behandlingsoverholdelse. 26. Enhver tilstand, der kan:

⑴ Forstyrre forsøgsresultaterne; ⑵ Forhindre fuld deltagelse i studiet; ⑶ Udgøre yderligere risici (efter undersøgers vurdering).