Onderzoek naar Sintilimab + Bevacizumab + AG-chemotherapie als eerstelijnsbehandeling voor onoperabel gevorderd/uitgezaaid cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Ondertekend schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier vóór elke proefgerelateerde procedure.
2. Man of vrouw van **≥18 jaar en ≤75 jaar**.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd, chirurgisch niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom.
4. Geen eerdere systemische therapie; proefpersonen die postoperatieve adjuvante therapie **>6 maanden geleden** hebben afgerond, komen in aanmerking.
5. Levensverwachting >3 maanden.
6. Ten minste één meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria.
7. ECOG PS-score 0 of 1.
8. Voldoende orgaanfunctie (alle onderstaande laboratoriumcriteria moeten worden voldaan):

（1）Absolute neutrofielentelling (ANC) **≥1,5×10⁹/L** zonder granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 14 dagen; （2）Bloedplaatjes **≥90×10⁹/L** zonder transfusie binnen 14 dagen; （3）Hemoglobine **>9 g/dL** zonder transfusie/recombinant erytropoëtine binnen 14 dagen; （4）Totaal bilirubine ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN toegestaan bij aanwezigheid van levermetastasen); （6）Serumcreatinine ≤1,5×ULN EN creatinineklaring (Cockcroft-Gault-formule) **≥60 mL/min**; （7）INR of PT ≤1,5×ULN; （8）TSH binnen normaal bereik; OF indien afwijkend, totaal T3 (of FT3) EN FT4 binnen normale grenzen; （9）Cardiale enzymen binnen normale grenzen (geïsoleerde afwijkingen die door de onderzoeker klinisch niet-significant worden geacht, zijn toegestaan).

9. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd:

（1）Negatieve urine-/serumzwangerschapstest binnen 3 dagen vóór Cyclus 1 Dag 1 (bevestig dubieuze urinetesten met serumtesten).

（2）Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als:

1. Postmenopauzaal (≥1 jaar amenorroe), OF

2. Chirurgisch gesteriliseerd/hysterectomie. 10. Alle proefpersonen (ongeacht geslacht) met conceptierisico moeten anticonceptie gebruiken met <1% jaarlijks falingspercentage tijdens de behandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis.

   Exclusiecriteria:

   1. Andere maligniteiten binnen 5 jaar vóór de eerste dosis (uitgezonderd radicaal genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoma in situ).
   2. Huidige deelname aan interventionele klinische onderzoeken of ontvangst van andere onderzoeksgeneesmiddelen/-apparaten binnen 4 weken vóór de eerste dosis.
   3. Eerdere therapie met:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 middelen;
   2. Geneesmiddelen gericht op stimulerende/co-remmende T-celreceptoren (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemische toediening van antitumorale Chinese kruidengeneesmiddelen of immunomodulatoren (bijv. thymosine, interferon, interleukine) binnen 2 weken (behalve lokaal gebruik voor pleuravocht).

   5. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste binnen 2 jaar (bijv. ziekte-modificerende geneesmiddelen, corticosteroïden ≥10 mg/dag prednison-equivalent, immunosuppressiva).

   1. Uitsluitingen: Hormoonvervanging (thyroxine/insuline/fysiologische steroïden);
   2. Bekende primaire immunodeficiëntie;
   3. Geïsoleerde auto-antilichaampositiviteit vereist bevestiging door onderzoeker van geen auto-immuunziekte.

   6. Systemische glucocorticosteroïden (uitgezonderd topisch/geïnhaleerd) of immunosuppressieve therapie binnen 4 weken. Opmerking: Fysiologische dosis steroïden (≤10 mg/dag prednison-equivalent) toegestaan.

   7. Eerdere anti-angiogenese therapie (bijv. bevacizumab). 8. Actieve bloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis:

   1. Hemoptoë (≥2,5 mL/verse bloedepisode);
   2. Gastro-intestinale bloeding. 9. Hoog bloedingsrisico: Tumorinvasie van grote bloedvaten of door radioloog/onderzoeker beoordeelde bloedingsneiging.

   10. Grote chirurgie binnen 4 weken (uitgezonderd biopsie). 11. Ernstige ongenezen wonden/zweren/fracturen. 12. Aspirine (>325 mg/dag) of bloedplaatjesremmende NSAID's gedurende >10 opeenvolgende dagen binnen 10 dagen vóór de eerste dosis.

   13. Volle dosis anticoagulantia/trombolytica gedurende >10 opeenvolgende dagen binnen 10 dagen vóór de eerste dosis. Opmerking: Profylactische lage dosis anticoagulantia toegestaan:

   （1）Warfarine ≤1 mg/dag (INR ≤1,5); （2）Heparine ≤12.000 E/dag; （3）Aspirine ≤100 mg/dag. 14. Erfelijke bloedingsstoornissen, coagulopathie, of trombosegeschiedenis. 15. Klinisch ongecontroleerd pleuravocht/ascites (asymptomatisch/minimale vloeistof zonder drainage toegestaan).

   16. Allogene orgaantransplantatie (uitgezonderd hoornvliezen) of hematopoëtische stamceltransplantatie.

   17. Overgevoeligheid voor sintilimab/bevacizumab of hulpstoffen. 18. Onvoldoende herstel van eerdere interventietoxiciteiten (d.w.z. >Graad 1 of niet teruggekeerd naar uitgangswaarde, uitgezonderd alopecia/vermoeidheid).

   19. HIV-infectie (HIV 1/2-antilichaampositief). 20. Onbehandelde actieve HBV:

   1. HBsAg-positief EN HBV-DNA > lokale ULN;
   2. Uitzonderingen:

a. HBV-DNA <500 IE/mL met doorlopende antivirale therapie; b. Alleen anti-HBc (+) met HBV-DNA-monitoring. 21. Actieve HCV-infectie (HCV-antilichaampositief EN detecteerbaar HCV-RNA). 22. Levend verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór de eerste dosis. 23. Zwangerschap of borstvoeding. 24. Ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder:

1. Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen (bijv. volledig LBBB, ≥Graad II AV-blok, VT/AF);
2. Onstabiele angina, CHF, NYHA Klasse ≥II hartfalen;
3. Arteriële trombo-embolie binnen 6 maanden (bijv. MI, beroerte, TIA);
4. Grote chirurgie/ongenezen wonden binnen 4 weken; biopsie binnen 7 dagen (behalven IV-katheterisatie);
5. Ongecontroleerde hypertensie (>140/90 mmHg);
6. Actieve tuberculose;
7. Ongecontroleerde systemische infectie;
8. Klinische diverticulitis, intra-abdominal abces, GI-obstructie;
9. Gedecompenseerde leverziekte/actieve hepatitis;
10. Ongecontroleerde diabetes (nuchtere glucose >10 mmol/L);
11. Urine-eiwit ≥++ EN 24-uurs urine-eiwit >1,0 g. 25. Psychiatrische stoornissen die therapietrouw belemmeren. 26. Elke aandoening die kan:

（1）De proefresultaten beïnvloeden; （2）Volledige studiedeelname verhinderen; （3）Aanvullende risico's vormen (volgens oordeel van de onderzoeker).