Utforskning av Sintilimab + Bevacizumab + AG-kjemoterapi som førstelinjebehandling for ikke-fjernbar avansert/metastatisk gallegangskreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke før alle forsøksrelaterte prosedyrer.
2. Mann eller kvinne i alderen **≥18 år og ≤75 år**.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet, kirurgisk uoperabel lokal avansert eller metastatisk kolangiokarsinom.
4. Ingen tidligere systemisk behandling; pasienter som fullførte postoperativ adjuvant behandling **>6 måneder siden** er kvalifisert.
5. Forventet levetid >3 måneder.
6. Minst én målebar lesjon etter RECIST 1.1-kriterier.
7. ECOG PS score 0 eller 1.
8. Tilstrekkelig organfunksjon (alle laboratoriekriterier nedenfor må være oppfylt):

（1）Absolutt neutrofiltall (ANC) **≥1,5×10⁹/L** uten granulocytkolonistimulerende faktor innen 14 dager; （2）Blodplater **≥90×10⁹/L** uten transfusjon innen 14 dager; （3）Hemoglobin **>9 g/dL** uten transfusjon/rekombinant erytropoietin innen 14 dager; （4）Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN tillatt ved leversvulster); （6）Serumkreatinin ≤1,5×ULN OG kreatininklaring (Cockcroft-Gault formel) **≥60 mL/min**; （7）INR eller PT ≤1,5×ULN; （8）TSH innenfor normalt område; ELLER ved unormal, total T3 (eller FT3) OG FT4 innenfor normale grenser; （9）Hjerteenzymer innenfor normale grenser (isolert avvik vurdert klinisk ubetydelig av forsker er tillatt).

9. For kvinner med fruktbarhetspotensial:

（1）Negativ urin-/serumgraviditetstest innen 3 dager før syklus 1 dag 1 (bekreft tvetydige urintester med serumtesting).

（2）Ikke-fruktbarhetspotensial definert som:

1. Postmenopausal (≥1 års amenoré), ELLER

2. Kirurgisk steril/hysterektomi. 10. Alle deltakere (uavhengig av kjønn) med risiko for unnfangelse må bruke prevensjon med <1% årlig feilrate under behandling og i 120 dager etter siste dose.

   Eksklusjonskriterier:

   1. Andre maligne svulster innen 5 år før første dose (unntatt radikalt kurert basalcellekarsinom, planocellulært hudkarsinom eller carcinoma in situ).
   2. Deltakelse i intervensjonelle kliniske forsøk eller mottak av andre undersøkelsesmedisiner/-enheter innen 4 uker før første dose.
   3. Tidligere behandling med:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2 midler;
   2. Legemidler rettet mot stimulerende/ko-inhibitoriske T-celle-reseptorer (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemisk administrering av antikreft kinesiske urtemedisiner eller immunmodulatorer (f.eks. tymosin, interferon, interleukin) innen 2 uker (unntatt lokal bruk for pleuraeffusjon).

   5. Aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling innen 2 år (f.eks. sykdomsmodifiserende legemidler, kortikosteroider ≥10 mg/dag prednisonekvivalent, immunsuppressiva).

   1. Eksklusjoner: Hormonerstatning (tyroksin/insulin/fysiologiske steroider);
   2. Kjent primær immunsvikt;
   3. Isolert autoantistoffposisjon krever forskerbekreftelse på ingen autoimmun sykdom.

   6. Systemiske glukokortikoider (unntatt topisk/inhalert) eller immunosuppressiv terapi innen 4 uker. Merk: Fysiologiske doser steroider (≤10 mg/dag prednisonekvivalent) tillatt.

   7. Tidligere anti-angiogen terapi (f.eks. bevacizumab). 8. Aktiv blødning innen 3 måneder før første dose:

   1. Hemoptyse (≥2,5 mL/frisk blodepisode);
   2. Gastrointestinal blødning. 9. Høy blødningsrisiko: Tumorinvasion av store blodkar eller radiolog/forsker-vurdert blødningstendens.

   10. Større kirurgi innen 4 uker (unntatt biopsi). 11. Alvorlige uhelbredte sår/sår/brudd. 12. Aspirin (>325 mg/dag) eller blodplatehemmende NSAID-er i >10 sammenhengende dager innen 10 dager før første dose.

   13. Full-dose antikoagulantia/trombolytika i >10 sammenhengende dager innen 10 dager før første dose. Merk: Profylaktiske lavdose antikoagulantia tillatt:

   （1）Warfarin ≤1 mg/dag (INR ≤1,5); （2）Heparin ≤12 000 U/dag; （3）Aspirin ≤100 mg/dag. 14. Arvelige blødningsforstyrrelser, koagulopati eller trombosehistorie. 15. Klinisk ukontrollert pleuraeffusjon/ascites (asymptomatisk/minimal væske uten drenering tillatt).

   16. Allogen organtransplantasjon (unntatt hornhinner) eller hematopoietisk stamcelletransplantasjon.

   17. Overfølsomhet for sintilimab/bevacizumab eller hjelpestoffer. 18. Utilstrekkelig bedring fra tidligere intervensjonstoksisteter (dvs. >grad 1 eller ikke returnert til utgangspunkt, unntatt hårtap/tretthet).

   19. HIV-infeksjon (HIV 1/2-antistoffpositiv). 20. Ubehandlet aktiv HBV:

   1. HBsAg-positiv OG HBV-DNA > lokal ULN;
   2. Unntak:

a. HBV-DNA <500 IU/mL med pågående antiviral terapi; b. Kun anti-HBc (+) med HBV-DNA-overvåking. 21. Aktiv HCV-infeksjon (HCV-antistoffpositiv OG påviselig HCV-RNA). 22. Levende dempede vaksiner innen 4 uker før første dose. 23. Graviditet eller amming. 24. Ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert:

1. Alvorlige ukontrollerte hjerterytmeforstyrrelser (f.eks. komplett LBBB, ≥grad II AV-blokk, VT/AF);
2. Ustabil angina, CHF, NYHA klasse ≥II hjertesvikt;
3. Arteriell tromboemboli innen 6 måneder (f.eks. MI, slag, TIA);
4. Større kirurgi/uhelbredte sår innen 4 uker; biopsi innen 7 dager (unntatt IV-kateterisering);
5. Ukontrollert hypertensjon (>140/90 mmHg);
6. Aktiv tuberkulose;
7. Ukontrollert systeminfeksjon;
8. Klinisk divertikulitt, intraabdominal abscess, GI-obstruksjon;
9. Dekompensert leversykdom/aktiv hepatitt;
10. Ukontrollert diabetes (fastende glukose >10 mmol/L);
11. Urinprotein ≥++ OG 24-timers urinprotein >1,0 g. 25. Psykiske lidelser som hindrer behandlingssamarbeid. 26. Enhver tilstand som kan:

（1）Påvirke forsøksresultater; （2）Forhindre full deltakelse i studien; （3）Utre ytterligere risikoer (etter forskerens skjønn).