Exploração de Sintilimab + Bevacizumab + Quimioterapia AG como Tratamento de Primeira Linha para Colangiocarcinoma Avançado/Metastático Irressecável

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado escrito assinado antes de qualquer procedimento relacionado com o ensaio.
2. Homem ou mulher com idade **≥18 anos e ≤75 anos**.
3. Colangiocarcinoma localmente avançado ou metastático, histológica ou citologicamente confirmado, cirurgicamente irressecável.
4. Sem terapêutica sistémica prévia; sujeitos que completaram terapêutica adjuvante pós-operatória **há >6 meses** são elegíveis.
5. Esperança de vida >3 meses.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1.
7. Pontuação ECOG PS 0 ou 1.
8. Função orgânica adequada (todos os critérios laboratoriais abaixo devem ser cumpridos):

（1）Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) **≥1.5×10⁹/L** sem fator estimulante de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias; （2）Plaquetas **≥90×10⁹/L** sem transfusão nos últimos 14 dias; （3）Hemoglobina **>9 g/dL** sem transfusão/eritropoietina recombinante nos últimos 14 dias; （4）Bilirrubina total ≤1.5×LSN; （5）AST/ALT ≤2.5×LSN (≤5×LSN permitido se existirem metástases hepáticas); （6）Creatinina sérica ≤1.5×LSN E depuração de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) **≥60 mL/min**; （7）INR ou TP ≤1.5×LSN; （8）TSH dentro dos limites normais; OU se anormal, T3 total (ou FT3) E FT4 dentro dos limites normais; （9）Enzimas cardíacas dentro dos limites normais (alterações isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador são permitidas).

9. Para mulheres em idade fértil:

（1）Teste de gravidez urinário/sérico negativo nos 3 dias anteriores ao Ciclo 1 Dia 1 (confirmar testes urinários equívocos com teste sérico).

（2）Não ter potencial de procriação definido como:

1. Pós-menopausa (≥1 ano de amenorreia), OU

2. Esterilizada cirurgicamente/histerectomia. 10. Todos os sujeitos (independentemente do género) em risco de conceção devem usar contraceção com taxa de falha anual <1% durante o tratamento e durante 120 dias após a última dose.

   Critérios de Exclusão:

   1. Outras neoplasias malignas nos 5 anos anteriores à primeira dose (excluindo carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele radicalmente curado, ou carcinoma in situ).
   2. Participação atual em ensaios clínicos intervencionais ou receção de outros fármacos/dispositivos experimentais nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
   3. Terapia prévia com:
   1. Agentes anti-PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Fármacos que atuem em recetores estimulatórios/co-inibitórios de células T (ex., CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Administração sistémica de medicamentos fitoterapêuticos antitumorais chineses ou imunomoduladores (ex., timosina, interferão, interleucina) nas 2 semanas anteriores (exceto uso localizado para derrame pleural).

   5. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico nos últimos 2 anos (ex., fármacos modificadores da doença, corticosteroides ≥10 mg/dia equivalente de prednisona, imunossupressores).

   1. Exclusões: Substituição hormonal (tiroxina/insulina/esteroides fisiológicos);
   2. Imunodeficiência primária conhecida;
   3. Positividade isolada de autoanticorpos requer confirmação do investigador de ausência de doença autoimune.

   6. Glucocorticoides sistémicos (excluindo tópicos/inalados) ou terapia imunossupressora nas 4 semanas anteriores.Nota: Esteroides em dose fisiológica (≤10 mg/dia equivalente de prednisona) permitidos.

   7. Terapia antiangiogénica prévia (ex., bevacizumab). 8. Hemorragia ativa nos 3 meses anteriores à primeira dose:

   1. Hemoptises (≥2.5 mL/episódio de sangue fresco);
   2. Hemorragia gastrointestinal. 9. Alto risco de hemorragia: Invasão tumoral de vasos principais ou tendência hemorrágica avaliada pelo radiologista/investigador.

   10. Cirurgia maior nas 4 semanas anteriores (excluindo biópsia). 11. Feridas/úlceras/fraturas graves não cicatrizadas. 12. Aspirina (>325 mg/dia) ou AINEs inibidores plaquetários por >10 dias consecutivos nos 10 dias anteriores à primeira dose.

   13. Anticoagulantes/trombolíticos em dose total por >10 dias consecutivos nos 10 dias anteriores à primeira dose.Nota: Anticoagulantes em dose baixa profilática permitidos:

   （1）Varfarina ≤1 mg/dia (INR ≤1.5); （2）Heparina ≤12,000 U/dia; （3）Aspirina ≤100 mg/dia. 14. Distúrbios hemorrágicos hereditários, coagulopatia ou antecedentes trombóticos. 15. Derrame pleural/ascite clinicamente não controlados (assintomático/líquido mínimo sem drenagem permitido).

   16. Transplante de órgão alogénico (excluindo córneas) ou transplante de células estaminais hematopoiéticas.

   17. Hipersensibilidade ao sintilimabe/bevacizumab ou excipientes. 18. Recuperação inadequada de toxicidades de intervenção prévia (i.e., >Grau 1 ou não regressou à linha de base, excluindo alopecia/fadiga).

   19. Infeção por VIH (anticorpos VIH 1/2 positivos). 20. VHB ativo não tratado:

   1. HBsAg-positivo E ADN-VHB > LSN local;
   2. Exceções:

a. ADN-VHB <500 UI/mL com terapêutica antiviral em curso; b. Apenas anti-HBc (+) com monitorização de ADN-VHB. 21. Infeção ativa por VHC (anticorpos VHC positivos E ARN-VHC detetável). 22. Vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose. 23. Gravidez ou amamentação. 24. Doenças sistémicas não controladas, incluindo:

1. Arritmias cardíacas graves não controladas (ex., BAV completo, bloqueio AV ≥Grau II, TV/FA);
2. Angina instável, ICC, insuficiência cardíaca NYHA Classe ≥II;
3. Tromboembolismo arterial nos últimos 6 meses (ex., IAM, AVC, AIT);
4. Cirurgia maior/feridas não cicatrizadas nas 4 semanas anteriores; biópsia nos 7 dias anteriores (exceto cateterização IV);
5. Hipertensão não controlada (>140/90 mmHg);
6. Tuberculose ativa;
7. Infeção sistémica não controlada;
8. Diverticulite clínica, abcesso intra-abdominal, obstrução GI;
9. Doença hepática descompensada/hepatite ativa;
10. Diabetes não controlada (glicemia em jejum >10 mmol/L);
11. Proteína urinária ≥++ E proteína urinária de 24 h >1.0 g. 25. Perturbações psiquiátricas que comprometam a adesão ao tratamento. 26. Qualquer condição que possa:

（1）Interferir com os resultados do ensaio; （2）Impedir a participação total no estudo; （3）Apresentar riscos adicionais (conforme julgamento do investigador).