Esplorazione di Sintilimab + Bevacizumab + Chemioterapia AG come Trattamento di Prima Linea per Colangiocarcinoma Avanzato/Metastatico Non Resecabile

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Maschio o femmina di età **≥18 anni e ≤75 anni**.
3. Colangiocarcinoma localmente avanzato o metastatico, non resecabile chirurgicamente, confermato istologicamente o citologicamente.
4. Nessuna precedente terapia sistemica; i soggetti che hanno completato la terapia adiuvante postoperatoria **>6 mesi fa** sono eleggibili.
5. Aspettativa di vita >3 mesi.
6. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1.
7. Punteggio ECOG PS 0 o 1.
8. Funzione d'organo adeguata (tutti i criteri di laboratorio seguenti devono essere soddisfatti):

(1) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) **≥1.5×10⁹/L** senza fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni; (2) Piastrine **≥90×10⁹/L** senza trasfusione entro 14 giorni; (3) Emoglobina **>9 g/dL** senza trasfusione/eritropoietina ricombinante entro 14 giorni; (4) Bilirubina totale ≤1.5×ULN; (5) AST/ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN consentito in presenza di metastasi epatiche); (6) Creatinina sierica ≤1.5×ULN E clearance della creatinina (formula di Cockcroft-Gault) **≥60 mL/min**; (7) INR o PT ≤1.5×ULN; (8) TSH entro il range normale; OPPURE se anormale, T3 totale (o FT3) E FT4 entro i limiti normali; (9) Enzimi cardiaci entro i limiti normali (sono consentite anomalie isolate ritenute clinicamente non significative dallo sperimentatore).

9. Per le donne in età fertile:

(1) Test di gravidanza urinario/sierico negativo entro 3 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 (confermare test urinari dubbi con test sierico).

(2) Non in età fertile definita come:

1. Postmenopausa (≥1 anno di amenorrea), OPPURE

2. Sterilizzazione chirurgica/isterectomia. 10. Tutti i soggetti (indipendentemente dal genere) a rischio di concepimento devono utilizzare contraccettivi con tasso di fallimento annuo <1% durante il trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose.

   Criteri di esclusione:

   1. Altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima dose (esclusi carcinoma basocellulare radicalmente curato, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ).
   2. Partecipazione attuale a studi clinici interventistici o ricezione di altri farmaci/dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose.
   3. Terapia precedente con:
   1. Agenti anti-PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Farmaci che prendono di mira recettori delle cellule T stimolatori/co-inibitori (es. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Somministrazione sistemica di fitoterapici antitumorali cinesi o immunomodulatori (es. timosina, interferone, interleuchina) entro 2 settimane (eccetto uso localizzato per versamento pleurico).

   5. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico entro 2 anni (es. farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi ≥10 mg/giorno equivalente di prednisone, immunosoppressori).

3. Esclusioni: Sostituzione ormonale (tiroxina/insulina/steroidi fisiologici);
4. Immunodeficienza primaria nota;
5. Positività isolata di autoanticorpi richiede conferma dello sperimentatore di assenza di malattia autoimmune.

6. Terapia con glucocorticoidi sistemici (esclusi topici/inalati) o terapia immunosoppressiva entro 4 settimane.Nota: Steroidi a dosi fisiologiche (≤10 mg/giorno equivalente di prednisone) consentiti.

7. Precedente terapia anti-angiogenica (es. bevacizumab). 8. Sanguinamento attivo entro 3 mesi prima della prima dose:

1. Emottisi (≥2.5 mL/episodio di sangue fresco);
2. Sanguinamento gastrointestinale. 9. Alto rischio di sanguinamento: Invasione tumorale di vasi maggiori o tendenza al sanguinamento valutata dal radiologo/sperimentatore.

10. Chirurgia maggiore entro 4 settimane (esclusa biopsia). 11. Ferite/ulcere/fratture gravi non guarite. 12. Aspirina (>325 mg/giorno) o FANS inibitori delle piastrine per >10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose.

13. Anticoagulanti/trombolitici a dose piena per >10 giorni consecutivi entro 10 giorni prima della prima dose.Nota: Anticoagulanti a basso dosaggio profilattici consentiti:

(1) Warfarin ≤1 mg/giorno (INR ≤1.5); (2) Eparina ≤12.000 U/giorno; (3) Aspirina ≤100 mg/giorno. 14. Disturbi emorragici ereditari, coagulopatia o anamnesi trombotica. 15. Versamento pleurico/ascite clinicamente non controllato (consentiti asintomatici/minima quantità di liquido senza drenaggio).

16. Trapianto di organo allogenico (escluse cornee) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

17. Ipersensibilità a sintilimab/bevacizumab o eccipienti. 18. Recupero inadeguato da tossicità di precedenti interventi (cioè >Grado 1 o non ritornato al basale, esclusa alopecia/affaticamento).

19. Infezione da HIV (anticorpi HIV 1/2 positivi). 20. HBV attivo non trattato:

1. HBsAg-positivo E HBV-DNA > ULN locale;
2. Eccezioni:

a. HBV-DNA <500 IU/mL con terapia antivirale in corso; b. Solo anti-HBc (+) con monitoraggio HBV-DNA. 21. Infezione attiva da HCV (anticorpi HCV-positivi E HCV-RNA rilevabile). 22. Vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose. 23. Gravidanza o allattamento. 24. Malattie sistemiche non controllate, tra cui:

1. Aritmie cardiache severe non controllate (es. BBS completo, blocco AV ≥Grado II, TV/FA);
2. Angina instabile, CHF, insufficienza cardiaca NYHA Classe ≥II;
3. Tromboembolismo arterioso entro 6 mesi (es. IM, ictus, TIA);
4. Chirurgia maggiore/ferite non guarite entro 4 settimane; biopsia entro 7 giorni (eccetto cateterizzazione IV);
5. Ipertensione non controllata (>140/90 mmHg);
6. Tubercolosi attiva;
7. Infezione sistemica non controllata;
8. Diverticolite clinica, ascesso intra-addominale, ostruzione GI;
9. Malattia epatica scompensata/epatite attiva;
10. Diabete non controllato (glucosio a digiuno >10 mmol/L);
11. Proteine urinarie ≥++ E proteine urinarie 24-ore >1.0 g. 25. Disturbi psichiatrici che compromettono l'aderenza al trattamento. 26. Qualsiasi condizione che possa:

(1) Interferire con i risultati dello studio; (2) Impedire la piena partecipazione allo studio; (3) Porre rischi aggiuntivi (secondo il giudizio dello sperimentatore).