Exploración de Sintilimab + Bevacizumab + Quimioterapia AG como Tratamiento de Primera Línea para Colangiocarcinoma Avanzado/Metastásico Irresecable

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo.
2. Varón o mujer de edad **≥18 años y ≤75 años**.
3. Colangiocarcinoma localmente avanzado o metastásico, quirúrgicamente irresecable, confirmado histológica o citológicamente.
4. Sin terapia sistémica previa; son elegibles los sujetos que completaron terapia adyuvante postoperatoria **hace >6 meses**.
5. Expectativa de vida >3 meses.
6. Al menos una lesión medible según criterios RECIST 1.1.
7. Puntuación ECOG PS 0 o 1.
8. Función orgánica adecuada (deben cumplirse todos los criterios de laboratorio siguientes):

（1）Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) **≥1.5×10⁹/L** sin factor estimulante de colonias de granulocitos en los 14 días previos; （2）Plaquetas **≥90×10⁹/L** sin transfusión en los 14 días previos; （3）Hemoglobina **>9 g/dL** sin transfusión/eritropoyetina recombinante en los 14 días previos; （4）Bilirrubina total ≤1.5×ULN; （5）AST/ALT ≤2.5×ULN (se permite ≤5×ULN si hay metástasis hepáticas); （6）Creatinina sérica ≤1.5×ULN Y aclaramiento de creatinina (fórmula de Cockcroft-Gault) **≥60 mL/min**; （7）INR o TP ≤1.5×ULN; （8）TSH dentro del rango normal; O si es anormal, T3 total (o FT3) Y FT4 dentro de límites normales; （9）Enzimas cardíacas dentro de límites normales (se permiten anomalías aisladas consideradas clínicamente insignificantes por el investigador).

9. Para mujeres en edad fértil:

（1）Prueba de embarazo en orina/suero negativa dentro de los 3 días antes del Día 1 del Ciclo 1 (confirmar pruebas de orina equívocas con prueba sérica).

（2）No en edad fértil definida como:

1. Posmenopáusica (≥1 año de amenorrea), O

2. Esterilizada quirúrgicamente/histerectomía. 10. Todos los sujetos (independientemente del género) con riesgo de concepción deben usar anticoncepción con tasa de fracaso anual <1% durante el tratamiento y durante 120 días después de la última dosis.

   Criterios de exclusión:

   1. Otros cánceres malignos dentro de los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo carcinoma de células basales curado radicalmente, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ).
   2. Participación actual en ensayos clínicos intervencionistas o recepción de otros fármacos/dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis.
   3. Terapia previa con:
   1. Agentes anti-PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Fármacos dirigidos a receptores de células T estimulatorios/co-inhibidores (p. ej., CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Administración sistémica de medicamentos herbales chinos antitumorales o inmunomoduladores (p. ej., timosina, interferón, interleucina) dentro de las 2 semanas (excepto uso localizado para derrame pleural).

   5. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico dentro de los 2 años (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides ≥10 mg/día equivalente de prednisona, inmunosupresores).

   1. Exclusiones: Reemplazo hormonal (tiroxina/insulina/esteroides fisiológicos);
   2. Inmunodeficiencia primaria conocida;
   3. Positividad aislada de autoanticuerpos requiere confirmación del investigador de ausencia de enfermedad autoinmune.

   6. Glucocorticoides sistémicos (excluyendo tópicos/inhalados) o terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas.Nota: Se permiten esteroides en dosis fisiológicas (≤10 mg/día equivalente de prednisona).

   7. Terapia antiangiogénica previa (p. ej., bevacizumab). 8. Sangrado activo dentro de los 3 meses previos a la primera dosis:

   1. Hemoptisis (≥2.5 mL/episodio de sangre fresca);
   2. Sangrado gastrointestinal. 9. Alto riesgo de sangrado: Invasión tumoral de vasos principales o tendencia hemorrágica evaluada por radiólogo/investigador.

   10. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas (excluyendo biopsia). 11. Heridas/úlceras/fracturas graves no curadas. 12. Aspirina (>325 mg/día) o AINE inhibidores de plaquetas durante >10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis.

   13. Anticoagulantes/trombolíticos a dosis completa durante >10 días consecutivos dentro de los 10 días previos a la primera dosis.Nota: Se permiten anticoagulantes a dosis bajas profilácticas:

   （1）Warfarina ≤1 mg/día (INR ≤1.5); （2）Heparina ≤12,000 U/día; （3）Aspirina ≤100 mg/día. 14. Trastornos hemorrágicos hereditarios, coagulopatía o antecedentes trombóticos. 15. Derrame pleural/ascitis clínicamente no controlado (se permite líquido asintomático/mínimo sin drenaje).

   16. Trasplante de órgano alogénico (excluyendo córneas) o trasplante de células madre hematopoyéticas.

   17. Hipersensibilidad a sintilimab/bevacizumab o excipientes. 18. Recuperación inadecuada de toxicidades de intervención previa (es decir, >Grado 1 o no retorno a la línea base, excluyendo alopecia/fatiga).

   19. Infección por VIH (anticuerpos VIH 1/2 positivos). 20. VHB activo no tratado:

   1. HBsAg positivo Y ADN-VHB > ULN local;
   2. Excepciones:

a. ADN-VHB <500 UI/mL con terapia antiviral en curso; b. Solo anti-HBc (+) con monitorización de ADN-VHB. 21. Infección activa por VHC (anticuerpos VHC positivos Y ARN-VHC detectable). 22. Vacunas atenuadas vivas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis. 23. Embarazo o lactancia. 24. Enfermedades sistémicas no controladas, incluyendo:

1. Arritmias cardíacas graves no controladas (p. ej., BCRI completo, bloqueo AV ≥Grado II, TV/FA);
2. Angina inestable, ICC, insuficiencia cardíaca NYHA Clase ≥II;
3. Tromboembolismo arterial dentro de los 6 meses (p. ej., IAM, accidente cerebrovascular, AIT);
4. Cirugía mayor/heridas no curadas dentro de las 4 semanas; biopsia dentro de los 7 días (excepto cateterismo IV);
5. Hipertensión no controlada (>140/90 mmHg);
6. Tuberculosis activa;
7. Infección sistémica no controlada;
8. Diverticulitis clínica, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal;
9. Enfermedad hepática descompensada/hepatitis activa;
10. Diabetes no controlada (glucosa en ayunas >10 mmol/L);
11. Proteína en orina ≥++ Y proteína en orina de 24 h >1.0 g. 25. Trastornos psiquiátricos que afecten el cumplimiento del tratamiento. 26. Cualquier condición que pueda:

（1）Interferir con los resultados del ensayo; （2）Impedir la participación completa en el estudio; （3）Suponer riesgos adicionales (según criterio del investigador).