Utforskning av Sintilimab + Bevacizumab + AG-kemoterapi som förstahandsbehandling för icke-resekterbar avancerad/metastaserad gallgångscancer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknat före någon prövningsrelaterad procedur.
2. Man eller kvinna i åldern ≥18 år och ≤75 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad, kirurgiskt oresekabel lokalavancerad eller metastaserad kolangiokarcinom.
4. Ingen tidigare systemisk behandling; deltagare som slutfört postoperativ adjuvant terapi mer än 6 månader sedan är berättigade.
5. Livslängd >3 månader.
6. Minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterierna.
7. ECOG PS-poäng 0 eller 1.
8. Tillräcklig organfunktion (alla laboratoriekriterier nedan måste uppfyllas):

（1）Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10⁹/L utan granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar; （2）Trombocyter ≥90×10⁹/L utan transfusion inom 14 dagar; （3）Hemoglobin >9 g/dL utan transfusion/rekombinant erytropoetin inom 14 dagar; （4）Totalt bilirubin ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN tillåten vid levermetastaser); （6）Serumkreatinin ≤1,5×ULN OCH kreatininclearance (Cockcroft-Gault-formel) ≥60 mL/min; （7）INR eller PT ≤1,5×ULN; （8）TSH inom normalt intervall; ELLER vid avvikelse, totalt T3 (eller FT3) OCH FT4 inom normala gränser; （9）Hjärtmuskelenzymer inom normala gränser (isolering avvikelser bedömda som kliniskt obetydliga av utredaren är tillåtna).

9. För kvinnor i fertil ålder:

（1）Negativt urin-/serumgraviditetstest inom 3 dagar före Cykel 1 Dag 1 (bekräfta tvetydiga urintester med serumtestning).

（2）Icke-fertil ålder definierad som:

1. Postmenopausal (≥1 års amenorré), ELLER

2. Kirurgiskt steriliserad/hysterektomi. 10. Alla deltagare (oavsett kön) med konceptionsrisk måste använda preventivmedel med <1% årligt misslyckande under behandling och i 120 dagar efter sista dosen.

   Exklusionskriterier:

   1. Andra maligniteter inom 5 år före första dosen (exklusive radikalt botad bascellscancer, skivepitelcancer i huden eller cancer in situ).
   2. Pågående deltagande i interventionsprövningar eller mottagande av andra undersökningsläkemedel/-anordningar inom 4 veckor före första dosen.
   3. Tidigare behandling med:
   1. Anti-PD-1/PD-L1/PD-L2-agenter;
   2. Läkemedel riktade mot stimulatoriska/koinhiberande T-cellreceptorer (t.ex. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemisk administrering av antitumör kinesiska örtläkemedel eller immunmodulatorer (t.ex. tymosin, interferon, interleukin) inom 2 veckor (förutom lokal användning för pleuravätska).

   5. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling inom 2 år (t.ex. sjukdomsmodifierande läkemedel, kortikosteroider ≥10 mg/dag prednisonekvivalent, immunosuppressiva läkemedel).

   1. Undantag: Hormonersättning (tyroxin/insulin/fysiologiska steroider);
   2. Känd primär immunbrist;
   3. Isolerad autoantikroppspositivitet kräver utredarens bekräftelse på ingen autoimmun sjukdom.

   6. Systemiska glukokortikoider (exklusive topiska/inhalerade) eller immunosuppressiv behandling inom 4 veckor. OBS: Fysiologiska doser steroider (≤10 mg/dag prednisonekvivalent) tillåts.

   7. Tidigare anti-angiogen terapi (t.ex. bevacizumab). 8. Aktiv blödning inom 3 månader före första dosen:

   1. Hemoptys (≥2,5 mL/färskt blod per episod);
   2. Gastrointestinal blödning. 9. Hög blödningsrisk: Tumörinvasion av större blodkärl eller radiolog/utredare-bedömd benägenhet för blödning.

   10. Större kirurgi inom 4 veckor (exklusive biopsi). 11. Allvarliga oläkta sår/ulcerationer/frakturer. 12. Aspirin (>325 mg/dag) eller trombocythemmande NSAID:er i >10 på varandra följande dagar inom 10 dagar före första dosen.

   13. Hela doser antikoagulantia/trombolytika i >10 på varandra följande dagar inom 10 dagar före första dosen. OBS: Profylaktiska låga doser antikoagulantia tillåts:

   （1）Warfarin ≤1 mg/dag (INR ≤1,5); （2）Heparin ≤12 000 E/dag; （3）Aspirin ≤100 mg/dag. 14. Ärftliga blödningsrubbningar, koagulopati eller tromboshistorik. 15. Kliniskt okontrollerad pleuravätska/ascites (asymptomatisk/minimal vätska utan dränage tillåts).

   16. Allogen organtransplantation (exklusive hornhinnor) eller hematopoietisk stamcellstransplantation.

   17. Överkänslighet mot sintilimab/bevacizumab eller hjälpämnen. 18. Otillräcklig återhämtning från tidigare interventionsbiverkningar (dvs. >Grad 1 eller inte återgått till baslinje, exklusive håravfall/trötthet).

   19. HIV-infektion (HIV 1/2-antikroppspositiv). 20. Obehandlad aktiv HBV:

   1. HBsAg-positiv OCH HBV-DNA > lokal ULN;
   2. Undantag:

   a. HBV-DNA <500 IU/mL med pågående antiviral terapi; b. Endast anti-HBc (+) med HBV-DNA-övervakning. 21. Aktiv HCV-infektion (HCV-antikroppspositiv OCH detekterbar HCV-RNA). 22. Levande försvagade vacciner inom 4 veckor före första dosen. 23. Graviditet eller amning. 24. Okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive:

   1. Svåra okontrollerade hjärtarytmier (t.ex. komplett LBBB, ≥Grad II AV-block, VT/AF);
   2. Instabil angina, CHF, NYHA-klass ≥II hjärtsvikt;
   3. Arteriell tromboembolism inom 6 månader (t.ex. MI, stroke, TIA);
   4. Större kirurgi/oläkta sår inom 4 veckor; biopsi inom 7 dagar (förutom IV-kateterisering);
   5. Okontrollerad hypertoni (>140/90 mmHg);
   6. Aktiv tuberkulos;
   7. Okontrollerad systemisk infektion;
   8. Klinisk divertikulit, intraabdominell abscess, GI-obstruktion;
   9. Dekompenserad leversjukdom/aktiv hepatit;
   10. Okontrollerad diabetes (fastande glukos >10 mmol/L);
   11. Urinprotein ≥++ OCH 24-timmars urinprotein >1,0 g. 25. Psykiska störningar som försämrar behandlingsföljsamhet. 26. Alla tillstånd som kan:

   （1）Störa prövningsresultaten; （2）Förhindra fullt studiedeltagande; （3）Medföra ytterligare risker (enligt utredarens bedömning).