Eksploracja zastosowania Sintilimabu + Bevacizumabu + chemioterapii AG jako leczenia pierwszego rzutu w przypadku nieoperacyjnego zaawansowanego/przerzutowego raka dróg żółciowych

Kryteria włączenia:

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda przed wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.
2. Mężczyźni lub kobiety w wieku **≥18 lat i ≤75 lat**.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, chirurgicznie nieresekcyjny miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak dróg żółciowych (cholangiocarcinoma).
4. Brak wcześniejszej terapii systemowej; osoby, które ukończyły pooperacyjną terapię adjuwantową **>6 miesięcy temu**, są kwalifikowalne.
5. Przewidywana długość życia >3 miesięcy.
6. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według kryteriów RECIST 1.1.
7. Wskaźnik sprawności ECOG PS 0 lub 1.
8. Prawidłowa funkcja narządów (wszystkie poniższe kryteria laboratoryjne muszą być spełnione):

（1）Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) **≥1.5×10⁹/L** bez czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni; （2）Płytki krwi **≥90×10⁹/L** bez przetoczenia w ciągu 14 dni; （3）Hemoglobina **>9 g/dL** bez przetoczenia/rekombinowanej erytropoetyny w ciągu 14 dni; （4）Całkowita bilirubina ≤1.5×ULN; （5）AST/ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN dopuszczalne, jeśli obecne przerzuty do wątroby); （6）Kreatynina w surowicy ≤1.5×ULN ORAZ klirens kreatyniny (wzór Cockcrofta-Gaulta) **≥60 mL/min**; （7）INR lub PT ≤1.5×ULN; （8）TSH w granicach normy; LUB jeśli nieprawidłowe, całkowite T3 (lub FT3) ORAZ FT4 w granicach normy; （9）Enzymy sercowe w granicach normy (dopuszczalne izolowane nieprawidłowości uznane przez badacza za klinicznie nieistotne).

9. Dla kobiet w wieku rozrodczym:

（1）Ujemny test ciążowy z moczu/surowicy w ciągu 3 dni przed Cyklem 1 Dniem 1 (potwierdź niejednoznaczne testy z moczu testem z surowicy).

（2）Nierozrodczość zdefiniowana jako:

1. Po menopauzie (≥1 rok braku miesiączki), LUB

2. Sterylizacja chirurgiczna/histerektomia. 10. Wszyscy uczestnicy (niezależnie od płci) z ryzykiem poczęcia muszą stosować antykoncepcję o rocznej skuteczności <1% podczas leczenia i przez 120 dni po ostatniej dawce.

   Kryteria wykluczenia:

   1. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego, płaskonabłonkowego raka skóry lub raka in situ).
   2. Obecny udział w interwencyjnych badaniach klinicznych lub otrzymanie innych leków/urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
   3. Wcześniejsza terapia z:
   1. Środkami anty-PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Lekami ukierunkowanymi na stymulacyjne/ko-hamujące receptory limfocytów T (np. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systemowe podawanie przeciwnowotworowych ziół chińskich lub immunomodulatorów (np. tymozyna, interferon, interleukina) w ciągu 2 tygodni (z wyjątkiem miejscowego stosowania w wysięku opłucnowym).

   5. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu 2 lat (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy ≥10 mg/dzień równoważnika prednizonu, immunosupresanty).

   1. Wykluczenia: Hormonalna terapia zastępcza (tyroksyna/insulina/fizjologiczne steroidy);
   2. Znany pierwotny niedobór odporności;
   3. Izolowana dodatnia autoprzeciwciała wymaga potwierdzenia przez badacza braku choroby autoimmunologicznej.

   6. Systemowe glikokortykosteroidy (z wyłączeniem miejscowych/wziewnych) lub terapia immunosupresyjna w ciągu 4 tygodni.Uwaga: Dopuszczalne steroidy w dawce fizjologicznej (≤10 mg/dzień równoważnika prednizonu).

   7. Wcześniejsza terapia antyangiogeniczna (np. bewacyzumab). 8. Aktywne krwawienie w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką:

   1. Krwioplucie (≥2.5 mL/epizod świeżej krwi);
   2. Krwawienie z przewodu pokarmowego. 9. Wysokie ryzyko krwawienia: Inwazja guza na główne naczynia lub skłonność do krwawień oceniona przez radiologa/badacza.

   10. Duża operacja w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem biopsji). 11. Ciężkie niezagojone rany/wrzody/ złamania. 12. Kwas acetylosalicylowy (>325 mg/dzień) lub hamujące płytki NLPZ przez >10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką.

   13. Pełne dawki leków przeciwzakrzepowych/trombolitycznych przez >10 kolejnych dni w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką.Uwaga: Dopuszczalne profilaktyczne niskie dawki leków przeciwzakrzepowych:

   （1）Warfaryna ≤1 mg/dzień (INR ≤1.5); （2）Heparyna ≤12,000 U/dzień; （3）Kwas acetylosalicylowy ≤100 mg/dzień. 14. Dziedziczne zaburzenia krzepnięcia, koagulopatia lub historia zakrzepicy. 15. Klinicznie niekontrolowany wysięk opłucnowy/wodobrzusze (dopuszczalne bezobjawowe/minimalne płyny bez drenażu).

   16. Allogeniczny przeszczep narządu (z wyłączeniem rogówki) lub przeszczep komórek macierzystych krwi. 17. Nadwrażliwość na sintilimab/bewacyzumab lub substancje pomocnicze. 18. Niewystarczająca regeneracja po toksyczności wcześniejszych interwencji (tj. >Stopień 1 lub niepowrót do wartości wyjściowych, z wyłączeniem łysienia/zmęczenia).

   19. Zakażenie HIV (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). 20. Nieleczone aktywne HBV:

   1. HBsAg-dodatni ORAZ HBV-DNA > lokalna ULN;
   2. Wyjątki:

a. HBV-DNA <500 IU/mL z trwającą terapią przeciwwirusową; b. Tylko anty-HBc (+) z monitorowaniem HBV-DNA. 21. Aktywne zakażenie HCV (dodatnie przeciwciała HCV ORAZ wykrywalne HCV-RNA). 22. Szczepionki z żywymi atenuowanymi wirusami w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką. 23. Ciąża lub karmienie piersią. 24. Niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym:

1. Cieżkie niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (np. całkowity LBBB, ≥II stopień bloku AV, VT/AF);
2. Niestabilna dławica piersiowa, niewydolność serca, niewydolność serca NYHA Klasy ≥II;
3. Zatorowość tętnicza w ciągu 6 miesięcy (np. zawał, udar, TIA);
4. Duża operacja/niezagojone rany w ciągu 4 tygodni; biopsja w ciągu 7 dni (z wyjątkiem cewnikowania dożylnego);
5. Niekontrolowane nadciśnienie (>140/90 mmHg);
6. Aktywna gruźlica;
7. Niekontrolowane zakażenie ogólnoustrojowe;
8. Kliniczne zapalenie uchyłków, ropień wewnątrzbrzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego;
9. Niewyrównana choroba wątroby/aktywne zapalenie wątroby;
10. Niekontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo >10 mmol/L);
11. Białkomocz ≥++ ORAZ dobowe białko w moczu >1.0 g. 25. Zaburzenia psychiczne utrudniające przestrzeganie leczenia. 26. Jakikolwiek stan, który może:

（1）Zakłócić wyniki badania; （2）Uniemożliwić pełny udział w badaniu; （3）Stwarzać dodatkowe ryzyko (według oceny badacza).