Исследование Синтилимаба + Бевацизумаба + Химиотерапии AG в качестве терапии первой линии при неоперабельном распространённом/метастатическом холангиокарциноме

Критерии включения:

1. Подписание письменного информированного согласия до любых процедур, связанных с исследованием.
2. Мужчины или женщины в возрасте **≥18 лет и ≤75 лет**.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная, хирургически нерезектабельная местно-распространенная или метастатическая холангиокарцинома.
4. Отсутствие предшествующей системной терапии; пациенты, завершившие послеоперационную адъювантную терапию **более 6 месяцев назад**, имеют право на участие.
5. Ожидаемая продолжительность жизни >3 месяцев.
6. Наличие хотя бы одного измеримого очага согласно критериям RECIST 1.1.
7. Показатель по шкале ECOG PS 0 или 1.
8. Адекватная функция органов (должны быть выполнены все лабораторные критерии ниже):

（1）Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) **≥1.5×10⁹/л** без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней; （2）Тромбоциты **≥90×10⁹/л** без трансфузии в течение 14 дней; （3）Гемоглобин **>9 г/дл** без трансфузии/рекомбинантного эритропоэтина в течение 14 дней; （4）Общий билирубин ≤1.5×ВГН; （5）АСТ/АЛТ ≤2.5×ВГН (≤5×ВГН допускается при наличии метастазов в печени); （6）Сывороточный креатинин ≤1.5×ВГН И клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) **≥60 мл/мин**; （7）МНО или ПВ ≤1.5×ВГН; （8）ТТГ в пределах нормы; ИЛИ при отклонении от нормы, общий Т3 (или св. Т3) И св. Т4 в пределах нормы; （9）Кардиоспецифические ферменты в пределах нормы (допускаются изолированные отклонения, признанные исследователем клинически незначимыми).

9. Для женщин детородного возраста:

（1）Отрицательный тест на беременность в моче/сыворотке в течение 3 дней до Дня 1 Цикла 1 (подтвердить сомнительные результаты теста в моче анализом сыворотки).

（2）Отсутствие детородного потенциала определяется как:

1. Постменопауза (≥1 год аменореи), ИЛИ

2. Хирургическая стерилизация/гистерэктомия. 10. Все пациенты (независимо от пола), подверженные риску зачатия, должны использовать контрацепцию с годовым индексом неудач <1% во время лечения и в течение 120 дней после последней дозы.

   Критерии исключения:

   1. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до первой дозы (за исключением радикально излеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ).
   2. Текущее участие в интервенционных клинических исследованиях или получение других исследуемых препаратов/устройств в течение 4 недель до первой дозы.
   3. Предшествующая терапия:
   1. Препаратами против PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Препаратами, нацеленными на стимулирующие/ко-ингибиторные Т-клеточные рецепторы (например, CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Системное применение противоопухолевых фитопрепаратов или иммуномодуляторов (например, тимозина, интерферона, интерлейкина) в течение 2 недель (за исключением локального применения при плевральном выпоте).

   5. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды в дозе ≥10 мг/день в эквиваленте преднизолона, иммунодепрессанты).

   1. Исключения: Гормонозаместительная терапия (тироксин/инсулин/физиологические стероиды);
   2. Известный первичный иммунодефицит;
   3. Изолированная положительность аутоантител требует подтверждения исследователем отсутствия аутоиммунного заболевания.

   6. Системные глюкокортикоиды (за исключением местных/ингаляционных) или иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель. Примечание: Допускаются стероиды в физиологических дозах (≤10 мг/день в эквиваленте преднизолона).

   7. Предшествующая антиангиогенная терапия (например, бевацизумаб). 8. Активное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы:

   1. Кровохарканье (≥2.5 мл/эпизод свежей крови);
   2. Желудочно-кишечное кровотечение. 9. Высокий риск кровотечения: Инвазия опухоли в крупные сосуды или склонность к кровотечениям по оценке радиолога/исследователя.

   10. Крупная хирургическая операция в течение 4 недель (за исключением биопсии). 11. Тяжелые незажившие раны/язвы/переломы. 12. Прием аспирина (>325 мг/сут) или НПВС, ингибирующих тромбоциты, более 10 дней подряд в течение 10 дней до первой дозы.

   13. Прием полных доз антикоагулянтов/тромболитиков более 10 дней подряд в течение 10 дней до первой дозы. Примечание: Допускаются профилактические низкие дозы антикоагулянтов:

   （1）Варфарин ≤1 мг/сут (МНО ≤1.5); （2）Гепарин ≤12 000 ЕД/сут; （3）Аспирин ≤100 мг/сут. 14. Наследственные нарушения свертываемости крови, коагулопатия или тромботический анамнез. 15. Клинически неконтролируемый плевральный выпот/асцит (допускается бессимптомный/минимальный выпот без дренирования).

   16. Трансплантация аллогенных органов (за исключением роговицы) или гемопоэтических стволовых клеток.

   17. Гиперчувствительность к синтилимабу/бевацизумабу или вспомогательным веществам. 18. Недостаточное восстановление от токсичности предыдущих вмешательств (т.е. >1 степени или не вернулось к исходному уровню, за исключением алопеции/усталости).

   19. ВИЧ-инфекция (положительные антитела к ВИЧ 1/2). 20. Нелеченная активная HBV-инфекция:

   1. HBsAg-положительный И ДНК HBV > местного ВГН;
   2. Исключения:

a. ДНК HBV <500 МЕ/мл при продолжающейся противовирусной терапии; b. Только анти-HBc (+) при мониторинге ДНК HBV. 21. Активная HCV-инфекция (положительные антитела к HCV И определяемая РНК HCV). 22. Введение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы. 23. Беременность или грудное вскармливание. 24. Неконтролируемые системные заболевания, включая:

1. Тяжелые неконтролируемые нарушения сердечного ритма (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада ≥II степени, ЖТ/ФП);
2. Нестабильная стенокардия, ХСН, сердечная недостаточность по NYHA ≥II класса;
3. Артериальная тромбоэмболия в течение 6 месяцев (например, ИМ, инсульт, ТИА);
4. Крупная хирургическая операция/незажившие раны в течение 4 недель; биопсия в течение 7 дней (за исключением катетеризации вены);
5. Неконтролируемая гипертензия (>140/90 мм рт. ст.);
6. Активный туберкулез;
7. Неконтролируемая системная инфекция;
8. Клинический дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, непроходимость ЖКТ;
9. Декомпенсированное заболевание печени/активный гепатит;
10. Неконтролируемый диабет (глюкоза натощак >10 ммоль/л);
11. Белок в моче ≥++ И суточная протеинурия >1.0 г. 25. Психические расстройства, нарушающие приверженность лечению. 26. Любое состояние, которое может:

（1）Повлиять на результаты исследования; （2）Помешать полному участию в исследовании; （3）Создать дополнительные риски (по мнению исследователя).