Studie Sintilimabu + Bevacizumabu + AG Chemoterapie jako první linie léčby neresekovatelného pokročilého/metastatického cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. Před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku **≥18 let a ≤75 let**.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený, chirurgicky neoperabilní lokálně pokročilý nebo metastatický cholangiokarcinom.
4. Žádná předchozí systémová léčba; účastníci, kteří dokončili pooperační adjuvantní léčbu **před více než 6 měsíci**, jsou způsobilí.
5. Předpokládaná délka života >3 měsíce.
6. Nejméně jedno měřitelné ložisko podle kritérií RECIST 1.1.
7. Skóre ECOG PS 0 nebo 1.
8. Dostatečná funkce orgánů (musí být splněna všechna níže uvedená laboratorní kritéria):

（1）Absolutní počet neutrofilů (ANC) **≥1,5×10⁹/l** bez použití kolonie-stimulujícího faktoru granulocytů během 14 dnů; （2）Trombocyty **≥90×10⁹/l** bez transfuze během 14 dnů; （3）Hemoglobin **>9 g/dl** bez transfuze/rekombinantního erytropoetinu během 14 dnů; （4）Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; （5）AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN povoleno, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); （6）Sérový kreatinin ≤1,5×ULN A clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) **≥60 ml/min**; （7）INR nebo PT ≤1,5×ULN; （8）TSH v normálním rozmezí; NEBO pokud je abnormální, celkový T3 (nebo FT3) A FT4 v normálních mezích; （9）Srdeční enzymy v normálních mezích (povoleny jsou izolované abnormality, které hodnotitel považuje za klinicky nevýznamné).

9. Pro ženy v reprodukčním věku:

（1）Negativní test moči/séra na těhotenství do 3 dnů před 1. dnem 1. cyklu (nejasné testy moči potvrdit testem séra).

（2）Nereprodukční potenciál definovaný jako:

1. Postmenopauza (≥1 rok amenorey), NEBO

2. Chirurgicky sterilizovaná/hysterektomie. 10. Všichni účastníci (bez ohledu na pohlaví) s rizikem početí musí během léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce používat antikoncepci s roční mírou selhání <1 %.

   Kritéria pro vyloučení:

   1. Jiné malignity během 5 let před první dávkou (s výjimkou radikálně vyléčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ).
   2. Aktuální účast v intervenčních klinických studiích nebo podání jiných zkoumaných léků/přístrojů do 4 týdnů před první dávkou.
   3. Předchozí léčba:
   1. Látkami proti PD-1/PD-L1/PD-L2;
   2. Léky cílenými na stimulační/ko-inhibiční T-buněčné receptory (např. CTLA-4, OX-40, CD137).

   4. Systémové podávání protinádorových čínských bylinných léků nebo imunomodulátorů (např. thymosin, interferon, interleukin) do 2 týdnů (s výjimkou lokálního použití u pleurálního výpotku).

   5. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během 2 let (např. chorobu modifikující léky, kortikosteroidy ≥10 mg/den ekvivalentu prednizonu, imunosupresiva).

3. Vyloučení: Hormonální substituce (tyroxin/inzulin/fyziologické steroidy);
4. Známá primární imunodeficience;
5. Izolovaná pozitivita autoprotilátek vyžaduje potvrzení hodnotitele, že se nejedná o autoimunitní onemocnění.

6. Systémové glukokortikoidy (s výjimkou topických/inhalovaných) nebo imunosupresivní terapie do 4 týdnů.Poznámka: Povoleny jsou steroidy ve fyziologické dávce (≤10 mg/den ekvivalentu prednizonu).

7. Předchozí antiangiogenní terapie (např. bevacizumab). 8. Aktivní krvácení do 3 měsíců před první dávkou:

1. Hemoptýza (≥2,5 ml/epizoda čerstvé krve);
2. Gastrointestinální krvácení. 9. Vysoké riziko krvácení: Invaze nádoru do hlavních cév nebo sklon ke krvácení posouzený radiologem/hodnotitelem.

10. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů (s výjimkou biopsie). 11. Závažné nehojící se rány/vředy/zlomeniny. 12. Aspirin (>325 mg/den) nebo NSAID inhibující trombocyty po >10 po sobě jdoucích dnů do 10 dnů před první dávkou.

13. Plné dávky antikoagulancií/trombolytik po >10 po sobě jdoucích dnů do 10 dnů před první dávkou.Poznámka: Povolena profylaktická nízká dávka antikoagulancií:

（1）Warfarin ≤1 mg/den (INR ≤1,5); （2）Heparin ≤12 000 U/den; （3）Aspirin ≤100 mg/den. 14. Dědičné poruchy srážlivosti, koagulopatie nebo anamnéza trombózy. 15. Klinicky nekontrolovaný pleurální výpotek/ascites (povolen asymptomatický/minimální výpotek bez drenáže).

16. Alogenní transplantace orgánů (s výjimkou rohovek) nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk.

17. Přecitlivělost na sintilimab/bevacizumab nebo pomocné látky. 18. Nedostatečné zotavení z toxicity předchozích zásahů (tj. >1. stupně nebo nenávrat k výchozímu stavu, s výjimkou alopecie/únavy).

19. Infekce HIV (pozitivní protilátky HIV 1/2). 20. Neléčená aktivní HBV:

1. HBsAg-pozitivní A HBV-DNA > místní ULN;
2. Výjimky:

a. HBV-DNA <500 IU/ml s probíhající antivirovou terapií; b. Pouze anti-HBc (+) s monitorováním HBV-DNA. 21. Aktivní infekce HCV (pozitivní protilátky HCV A detekovatelná HCV-RNA). 22. Živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před první dávkou. 23. Těhotenství nebo kojení. 24. Nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně:

1. Těžkých nekontrolovaných srdečních arytmií (např. kompletní LBBB, ≥II. stupně AV blok, VT/FiS);
2. Nestabilní angina pectoris, CHF, srdeční selhání NYHA třídy ≥II;
3. Arteriální tromboembolie do 6 měsíců (např. IM, CMP, TIA);
4. Velký chirurgický zákrok/nehojící se rány do 4 týdnů; biopsie do 7 dnů (s výjimkou katetrizace žíly);
5. Nekontrolovaná hypertenze (>140/90 mmHg);
6. Aktivní tuberkulóza;
7. Nekontrolovaná systémová infekce;
8. Klinická divertikulitida, intraabdominální absces, GI obstrukce;
9. Dekompenzované jaterní onemocnění/aktivní hepatitida;
10. Nekontrolovaný diabetes (hladina glukózy nalačno >10 mmol/l);
11. Bílkovina v moči ≥++ A 24hodinová bílkovina v moči >1,0 g. 25. Psychiatrické poruchy narušující dodržování léčby. 26. Jakýkoli stav, který může:

（1）Ovlivnit výsledky studie; （2）Zabránit plné účasti na studii; （3）Představovat další rizika (dle posouzení hodnotitele).