Un essai clinique de phase III, randomisé, du GnP combiné avec SBRT et serplulimab par rapport au GnP en tant que traitement de première intention pour les patients atteints d'un cancer du pancréas récurrent ou métastatique (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Critères d'inclusion :

1. Patients atteints d'un cancer pancréatique métastatique confirmé par l'anatomopathologie, inopérables, avec un diagnostic basé sur une évaluation complète de l'anatomopathologie et des études d'imagerie (scanner ou IRM) ;
2. Patients n'ayant jamais reçu de traitement anticancéreux systémique (y compris chimiothérapie, radiothérapie ou autres traitements expérimentaux), ou ayant subi une résection radicale du cancer pancréatique avec une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante standard et ayant présenté une récidive ou une progression plus de 6 mois après la dernière chimiothérapie adjuvante ;
3. Âge de 18 à 75 ans, sans restriction de sexe ;
4. État général ECOG 0-2 ;
5. Au moins une lésion tumorale mesurable : diamètre le plus long ≥ 10 mm au scanner spirale, diamètre le plus court ≥ 15 mm pour les ganglions lymphatiques ; diamètre maximal ≥ 20 mm au scanner conventionnel ou à l'examen physique ;
6. Pas plus de 10 lésions métastatiques dans tout le corps, excluant la tumeur primaire, la plus grande lésion métastatique ayant un diamètre ≤ 10 cm ; et au moins une lésion jugée adaptée à la radiothérapie sur la base de l'évaluation d'imagerie ;

7. Fonction normale des principaux organes (moelle osseuse, hépatique, rénale, coagulation, etc.) :

   Fonction médullaire (pas de transfusion dans les 14 jours précédant le dépistage) : leucocytes ≥ 3,0 × 10⁹/L, polynucléaires neutrophiles ≥ 1,5 × 10⁹/L, plaquettes ≥ 80 × 10⁹/L, Hb ≥ 90 g/L ;

   • Fonction hépatique : ALT et AST ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN), bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (en cas de métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5 × LSN, bilirubine totale ≤ 2 × LSN acceptable pour les sujets avec métastases hépatiques) ; score de Child-Pugh ≤ 7 points ;
   • Fonction rénale : créatinine sérique ≤ 1,5 LSN, protéinurie ≤ 2+ ou ≤ 2 g/24 h, débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 mL/min/1,73 m² (calculé selon la formule de Cockcroft-Gault) ;
   • Fonction de coagulation : TP, TCA et INR ≤ 1,5 × LSN. Les patients sous traitement anticoagulant fixe depuis au moins 30 jours avant l'administration du médicament de l'étude peuvent avoir un TP ou un INR > 1,5 × LSN s'ils sont jugés adaptés à l'étude par l'investigateur, à condition qu'une justification adéquate soit fournie ;
   • Taux sériques de sodium, potassium, calcium et magnésium ≤ grade 1 (NCI-CTCAE version 5.0) ;
   • Électrocardiogramme (ECG) montrant un intervalle QTc ≤ 480 ms ;
8. Survie attendue ≥ 3 mois ;
9. Les femmes en âge de procréer et les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser au moins une forme de contraception médicalement acceptable (par exemple, dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, préservatifs) pendant le traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou d'inhibiteur de PD-1 ;
10. Capacité à comprendre le protocole et à respecter ses exigences avant toute procédure liée à l'étude ; compréhension complète et participation volontaire à l'étude, avec consentement éclairé écrit fourni.

Critères d'exclusion :

1. Allergie connue à tout médicament expérimental ;
2. Sujets présentant des métastases connues ou suspectées du système nerveux central (SNC), c'est-à-dire ceux présentant des signes ou symptômes suggérant des métastases du SNC, sauf si les métastases du SNC ont été exclues par scanner ou IRM ;
3. Antécédent d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant la première administration du médicament de l'étude (à l'exclusion du carcinome basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus traités de manière adéquate) ;
4. Traitement antérieur par tout inhibiteur de point de contrôle immunitaire (y compris anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.) ;
5. Nécessité d'un traitement antitumoral concomitant en dehors du schéma de l'étude pendant la période d'étude, y compris chimiothérapie, thérapie ciblée, hormonothérapie, autres schémas d'immunothérapie, radiothérapie ou phytothérapie antitumorale chinoise ;
6. Diagnostic d'immunodéficience ou traitement immunosuppresseur en cours dans les 7 jours précédant la première dose de l'étude ;
7. Sujets nécessitant un traitement systémique par corticostéroïdes (> 10 mg/jour équivalent prednisone) ou d'autres agents immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première administration du médicament de l'étude ; les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active, et une corticothérapie de remplacement surrénalienne à une dose ≤ 10 mg/jour équivalent prednisone est autorisée ;
8. Bénéficiaires de vaccins antitumoraux ou de vaccins vivants dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude ;
9. Chirurgie majeure dans les 28 jours précédant la première administration du médicament de l'étude, définie comme une chirurgie nécessitant au moins 3 semaines de récupération postopératoire avant le début du traitement de l'étude. Les biopsies tumorales à l'aiguille ou les biopsies d'exérèse ganglionnaire sont autorisées ;
10. Nécessité de médicaments concomitants pendant l'essai qui pourraient affecter le métabolisme du médicament de l'étude ;
11. Présence d'épanchements de troisième espace incontrôlables (par exemple, épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite) ;
12. Symptômes ou maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires incontrôlées concomitantes, y compris, sans s'y limiter : insuffisance cardiaque de classe II ou plus selon la NYHA, angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 derniers mois, arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives restant incontrôlées malgré une intervention clinique ;
13. Hypertension incontrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg malgré le traitement) ;
14. Antécédent d'événements hémorragiques ou thromboemboliques graves dans les 6 derniers mois, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire), une embolie pulmonaire ou un saignement tumoral spontané majeur ;
15. Infection grave (CTCAE ≥ grade 2) dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament de l'étude, telle qu'une pneumonie sévère nécessitant une hospitalisation, une bactériémie ou des complications liées à l'infection ; imagerie thoracique de base démontrant une inflammation pulmonaire active avec des symptômes ou signes cliniquement pertinents ; symptômes ou signes d'infection dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude, nécessitant un traitement antibiotique oral ou intraveineux, sauf pour l'utilisation prophylactique d'antibiotiques ;
16. Maladie auto-immune active connue (par exemple, pneumopathie interstitielle, colite, hépatite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, y compris, sans s'y limiter, ces maladies ou syndromes) ; exceptions : vitiligo ou asthme/allergies de l'enfance résolus sans intervention à l'âge adulte ; hypothyroïdie à médiation auto-immune traitée par des doses stables de traitement hormonal substitutif thyroïdien ; diabète de type 1 traité par des doses stables d'insuline. Les sujets dans un état stable ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur systémique (y compris les corticostéroïdes) sont éligibles à l'inclusion ;
17. Antécédent d'immunodéficience, y compris séropositivité pour le VIH, autres troubles d'immunodéficience acquis ou congénitaux, ou antécédent de transplantation d'organe ou de moelle osseuse allogénique ;
18. Infection tuberculeuse pulmonaire active identifiée par l'anamnèse ou le scanner, ou antécédent d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année précédant l'inclusion, ou antécédent d'infection tuberculeuse pulmonaire active il y a plus d'un an sans traitement formel ;
19. Sujets AgHBs-positifs et/ou anti-HBc-positifs avec ADN-VHB ≥ 500 UI/mL ou 2500 copies/mL à l'inclusion. Pour les valeurs dépassant ce seuil, l'inclusion n'est autorisée que si les sujets suivent d'abord un traitement antiviral pour obtenir une normalisation pendant au moins 2 semaines et poursuivent le traitement antiviral pendant toute la période de l'étude. Pour les sujets nécessitant un traitement antiviral préalable ou le recevant actuellement au dépistage, l'inclusion nécessite la poursuite du traitement antiviral pendant toute la période de l'étude, même si l'ADN-VHB répond aux critères d'inclusion. Hépatite C (anticorps anti-VHC positif et ARN-VHC positif) ;
20. Médicaments concomitants jugés par l'investigateur comme pouvant potentiellement affecter le métabolisme du médicament de l'étude pendant la période d'essai, tels que les inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4, les médicaments principalement métabolisés via le CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6, et les médicaments à index thérapeutique étroit ;
21. Femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser de contraception pendant l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose ;
22. Sujets présentant d'autres facteurs jugés par l'investigateur comme pouvant potentiellement nécessiter l'arrêt forcé de l'étude, tels que : - Traitement concomitant pour d'autres maladies graves (y compris les troubles psychiatriques) - Valeurs de laboratoire gravement anormales - Facteurs familiaux ou sociaux pouvant compromettre la sécurité des sujets ou la collecte des données - Sujets jugés inadaptés à l'inclusion par l'investigateur.