Faza III, randomizowane, kliniczne badanie porównujące GnP w połączeniu z SBRT i serplulimabem z samym GnP jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z nawracającym lub przerzutowym rakiem trzustki (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci z patologicznie potwierdzonym przerzutowym rakiem trzustki, którzy są nieoperacyjni, z diagnozą opartą na kompleksowej ocenie patologicznej i badań obrazowych (TK lub MRI);
2. Pacjenci, którzy wcześniej nie otrzymali żadnej systemowej terapii przeciwnowotworowej (w tym chemioterapii, radioterapii lub innych badań eksperymentalnych), lub którzy przeszli radykalną resekcję raka trzustki ze standardową neoadjuwantową lub adjuwantową chemioterapią i doświadczyli nawrotu lub progresji więcej niż 6 miesięcy po ostatniej adjuwantowej chemioterapii;
3. Wiek 18-75 lat, bez ograniczeń dotyczących płci;
4. Stan sprawności ECOG 0-2;
5. Co najmniej jeden mierzalny guz: ≥10 mm w najdłuższej średnicy w spiralnej TK, ≥15 mm w najkrótszej średnicy dla węzłów chłonnych; ≥20 mm w maksymalnej średnicy w konwencjonalnej TK lub badaniu fizykalnym;
6. Nie więcej niż 10 zmian przerzutowych w całym ciele, z wyłączeniem guza pierwotnego, z największą zmianą przerzutową o średnicy ≤10 cm; i co najmniej jedna zmiana uznana za odpowiednią do radioterapii na podstawie oceny obrazowej;

7. Prawidłowa funkcja głównych narządów (szpik kostny, wątroba, nerki, krzepnięcie itp.):

   Funkcja szpiku kostnego (bez transfuzji w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): WBC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Funkcja wątroby: ALT i AST ≤3× górna granica normy (GGN), TBIL ≤1,5×GGN (jeśli obecne przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤5×GGN, TBIL ≤2×GGN dopuszczalne dla osób z przerzutami do wątroby); wynik Child-Pugh ≤7 punktów;
   • Funkcja nerek: Cr w surowicy ≤1,5 GGN, białkomocz ≤2+ lub ≤2 g/24h, szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m² (obliczony za pomocą wzoru Cockcroft-Gault);
   • Funkcja krzepnięcia: PT, APTT i INR ≤1,5×GGN. Pacjenci otrzymujący stałą terapię przeciwzakrzepową przez co najmniej 30 dni przed podaniem leku badawczego mogą mieć PT lub INR >1,5×GGN, jeśli uznane przez badacza za odpowiednie do badania, pod warunkiem dostarczenia odpowiedniego uzasadnienia;
   • Poziom sodu, potasu, wapnia i magnezu w surowicy ≤ stopień 1 (NCI-CTCAE wersja 5.0);
   • Elektrokardiogram (EKG) pokazujący odstęp QTc ≤480 ms;
8. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesiące;
9. Kobiece osoby badane w wieku rozrodczym i męskie osoby badane z partnerkami w wieku rozrodczym muszą stosować co najmniej jedną medycznie akceptowalną formę antykoncepcji (np. wkładkę domaciczną, doustne środki antykoncepcyjne, prezerwatywy) podczas leczenia w badaniu i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub inhibitora PD-1;
10. Zdolność do zrozumienia protokołu i przestrzegania jego wymagań przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem; pełne zrozumienie i dobrowolny udział w badaniu, z dostarczeniem pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia na jakikolwiek lek badawczy;
2. Osoby badane ze znanymi lub podejrzewanymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), tj. te wykazujące objawy lub oznaki sugerujące przerzuty do OUN, chyba że przerzuty do OUN zostały wykluczone przez TK lub MRI;
3. Wywiad innych nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką leku badawczego (z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ);
4. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek inhibitorem punktu kontrolnego immunologicznego (w tym anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-CTLA-4 itp.);
5. Konieczność równoczesnej terapii przeciwnowotworowej poza schematem badania w okresie badania, w tym chemioterapii, terapii celowanej, terapii hormonalnej, innych schematów immunoterapii, radioterapii lub przeciwnowotworowej medycyny chińskiej;
6. Rozpoznanie niedoboru odporności lub trwająca terapia immunosupresyjna w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badania;
7. Osoby badane wymagające systemowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg/dzień równoważnik prednizonu) lub innymi środkami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego; wziewne lub miejscowe steroidy są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej, a zastępcza terapia kortykosteroidami nadnerczy w dawce ≤10 mg/dzień równoważnik prednizonu jest dozwolona;
8. Odbiorcy szczepionek przeciwnowotworowych lub żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego;
9. Duża operacja w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką leku badawczego, zdefiniowana jako operacja wymagająca co najmniej 3 tygodni powrotu do zdrowia po operacji przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Biopsje igłowe guza lub biopsje wycięcia węzłów chłonnych są dozwolone;
10. Konieczność równoczesnych leków podczas badania, które mogą wpływać na metabolizm leku badawczego;
11. Obecność niekontrolowanych wysięków trzeciej przestrzeni (np. wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze);
12. Współistniejące niekontrolowane objawy lub choroby sercowo-naczyniowe lub mózgowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do: niewydolność serca NYHA klasy II lub wyższej, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, klinicznie istotne arytmie nadkomorowe lub komorowe, które pozostają niekontrolowane pomimo interwencji klinicznej;
13. Niekontrolowane nadciśnienie (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg pomimo leczenia);
14. Wywiad ciężkich krwotocznych lub zakrzepowo-zatorowych zdarzeń w ciągu ostatnich 6 miesięcy, takich jak udar mózgu (w tym przemijający atak niedokrwienny), zatorowość płucna lub spontaniczne poważne krwawienie z guza;
15. Cieżka infekcja (CTCAE ≥ stopień 2) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, taka jak ciężkie zapalenie płuc wymagające hospitalizacji, bakteriemia lub powikłania związane z infekcją; obrazowanie klatki piersiowej w punkcie wyjścia wykazujące aktywne zapalenie płuc z klinicznie istotnymi objawami lub oznakami; Objawy lub oznaki infekcji w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, wymagające leczenia antybiotykami doustnymi lub dożylnymi, z wyjątkiem profilaktycznego stosowania antybiotyków;
16. Znana aktywna choroba autoimmunologiczna (np. śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, w tym, ale nie ograniczając się do tych chorób lub zespołów); Wyjątki obejmują: bielactwo lub astmę dziecięcą/alergie, które ustąpiły bez interwencji w wieku dorosłym; autoimmunologicznie pośredniczoną niedoczynność tarczycy leczoną stabilnymi dawkami zastępczej terapii hormonami tarczycy; cukrzycę typu 1 leczoną stabilnymi dawkami insuliny. Osoby badane w stabilnym stanie, które nie wymagają systemowej terapii immunosupresyjnej (w tym kortykosteroidów), kwalifikują się do rekrutacji;
17. Wywiad niedoboru odporności, w tym dodatni wynik testu na przeciwciała HIV, inne nabyte lub wrodzone zaburzenia niedoboru odporności, lub wywiad przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego;
18. Aktywna infekcja gruźlicy płuc zidentyfikowana przez wywiad lub TK, lub wywiad aktywnej infekcji gruźlicy płuc w ciągu 1 roku przed rekrutacją, lub wywiad aktywnej infekcji gruźlicy płuc więcej niż 1 rok wcześniej bez formalnego leczenia;
19. Osoby badane HBsAg-dodatnie i/lub HBcAb-dodatnie z HBV-DNA ≥500 IU/ml lub 2500 kopii/ml w punkcie wyjścia. Dla wartości przekraczających ten próg, rekrutacja jest dozwolona tylko jeśli osoby badane najpierw przejdą terapię przeciwwirusową, aby osiągnąć normalizację przez co najmniej 2 tygodnie i kontynuują terapię przeciwwirusową przez cały okres badania. Dla osób badanych wymagających wcześniejszej terapii przeciwwirusowej lub obecnie otrzymujących ją podczas badania przesiewowego, włączenie wymaga kontynuacji leczenia przeciwwirusowego przez cały okres badania, nawet jeśli HBV-DNA spełnia kryteria włączenia. Wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała HCV i dodatni HCV-RNA);
20. Równoczesne leki uznane przez badacza za potencjalnie wpływające na metabolizm leku badawczego w okresie badania, takie jak silne inhibitory lub induktory CYP3A4, leki metabolizowane głównie przez CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 lub 2D6, oraz leki o wąskim indeksie terapeutycznym;
21. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiece osoby badane w wieku rozrodczym niechętne do stosowania antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce;
22. Osoby badane z innymi czynnikami uznanymi przez badacza za potencjalnie wymagające wymuszonego przerwania badania, takie jak: - Równoczesne leczenie innych poważnych chorób (w tym zaburzeń psychicznych) - Bardzo nieprawidłowe wartości laboratoryjne - Czynniki rodzinne lub społeczne, które mogą zagrozić bezpieczeństwu osoby badanej lub zbieraniu danych - Osoby badane uznane przez badacza za nieodpowiednie do rekrutacji.