En fase III, randomiseret, klinisk prøve af GnP kombineret med SBRT og Serplulimab versus GnP som førstelinjebehandling for patienter med tilbagevendende eller metastatisk bugspytkirtelkræft (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med patologisk bekræftet metastatisk bugspytkirtelkræft, der er inoperable, med diagnose baseret på en omfattende vurdering af patologi og billeddiagnostiske undersøgelser (CT eller MR-scanning);
2. Patienter, der ikke tidligere har modtaget nogen systemisk antikræftbehandling (herunder kemoterapi, strålebehandling eller anden forsøgsbehandling), eller som har gennemgået radikal bugspytkirtelkræftresektion med standard neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi og oplevet recidiv eller progression mere end 6 måneder efter den sidste adjuvante kemoterapi;
3. Alder 18-75 år, ingen kønsbegrænsning;
4. ECOG performance status 0-2;
5. Mindst én målebar tumorlæsion: ≥10 mm i længste diameter på spiral CT, ≥15 mm i korteste diameter for lymfeknuder; ≥20 mm i maksimal diameter på konventionel CT eller fysisk undersøgelse;
6. Ikke mere end 10 metastatiske læsioner i hele kroppen eksklusive primærtumor, med den største metastatiske læsion ≤10 cm i diameter; og mindst én læsion anset egnet til strålebehandling baseret på billedvurdering;

7. Normal stororganfunktion (knoglemarv, lever, nyrer, koagulation osv.):

   Knoglemarvsfunktion (ingen transfusion inden for 14 dage før screening): LKC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, TPK ≥80×10⁹/L, Hb ≥90 g/L;

   • Leverfunktion: ALT og AST ≤3× øvre normalgrænse (ULN), TBIL ≤1,5×ULN (hvis levermetastaser til stede, ALT og AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN acceptabelt for levermetastatiske forsøgspersoner); Child-Pugh score ≤7 point;
   • Nyrefunktion: Serum Cr ≤1,5 ULN, proteinuri ≤2+ eller ≤2 g/24h, estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel);
   • Koagulationsfunktion: PT, APTT og INR ≤1,5×ULN. Patienter, der modtager fast antikoagulantbehandling i mindst 30 dage før studielægemiddeladministration, kan have PT eller INR >1,5×ULN hvis anset egnet til studiet af undersøgeren, forudsat tilstrækkelig begrundelse gives;
   • Serumnatrium-, kalium-, calcium- og magnesiumniveauer ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE version 5.0);
   • Elektrokardiogram (EKG) visende QTc-interval ≤ 480 ms;
8. Forventet overlevelse ≥3 måneder;
9. Kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighed og mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere med fødedygtighed skal bruge mindst én medicinsk acceptabel form for prævention (f.eks. spiral, p-piller, kondomer) under studievehandling og i mindst 6 måneder efter sidste dosis kemoterapi eller PD-1-hæmmer;
10. Evne til at forstå protokollen og overholde dens krav før nogen studie-relaterede procedurer; fuld forståelse og frivillig deltagelse i studiet, med skriftligt informeret samtykke givet.

Eksklusionskriterier:

1. Kendt allergi over for ethvert forsøgslægemiddel;
2. Forsøgspersoner med kendte eller mistænkte centrale nervesystem (CNS) metastaser, dvs. dem der udviser tegn eller symptomer der tyder på CNS metastaser, medmindre CNS metastaser er udelukket ved CT eller MR-scanning;
3. Historie med andre maligniteter inden for 5 år før første administration af studielægemidlet (ekskluderende adækvat behandlet basalcelcarcinom i huden eller cervikal carcinoma in situ);
4. Tidligere behandling med enhver immuncheckpoint-hæmmer (inkluderende anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 osv.);
5. Behov for samtidig antikræftbehandling uden for studieprotokollen i studieperioden, inkluderende kemoterapi, målrettet terapi, hormonterapi, anden immunterapiregimer, strålebehandling eller antikræft kinesisk urtemedicin;
6. Diagnose med immundefekt eller igangværende immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før første studiedosis;
7. Forsøgspersoner der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonækvivalent) eller andre immundæmpende midler inden for 14 dage før første studielægemiddeladministration; inhalerede eller topikale steroider er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom, og binyrebarkhormon erstatningsterapi i en dosis ≤10 mg/dag prednisonækvivalent er tilladt;
8. Modtagere af antikræftvacciner eller levende vacciner inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration;
9. Større kirurgi inden for 28 dage før første studielægemiddeladministration, defineret som kirurgi der kræver mindst 3 ugers postoperativ genoptræning før studiebehandlingsstart. Tumornålbiopsier eller lymfeknudeexcisionbiopsier er tilladt;
10. Behov for samtidig medicinering under forsøget der kan påvirke metabolismen af studielægemidlet;
11. Tilstedeværelse af ukontrollerbare tredjerumsudtrædninger (f.eks. pleuraludtrædning, pericardialudtrædning eller ascites);
12. Samtidige ukontrollerede kardiovaskulære eller cerebrovaskulære kliniske symptomer eller sygdomme, inkluderende men ikke begrænset til: NYHA klasse II eller højere hjertesvigt, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt eller cerebralt infarkt inden for de sidste 6 måneder, klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier der forbliver ukontrollerede trods klinisk intervention;
13. Ukontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg trods behandling);
14. Historie med alvorlige hæmorragiske eller tromboemboliske hændelser inden for de sidste 6 måneder, såsom cerebrovaskulært accident (inkluderende transient iskæmisk anfald), lungeemboli eller spontan større blødning fra tumorer;
15. Alvorlig infektion (CTCAE ≥ Grad 2) inden for 4 uger før første studielægemiddeladministration, såsom alvorlig pneumoni der kræver hospitalsindlæggelse, bakteriemi eller infektionsrelaterede komplikationer; baseline brystbilleddiagnostik demonstrerende aktiv lungeinflammation med klinisk relevante symptomer eller tegn; Symptomer eller tegn på infektion inden for 2 uger før første dosis af studielægemidlet, der kræver oral eller intravenøs antibiotikabehandling, undtagen for profylaktisk antibiotikabrug;
16. Kendt aktiv autoimmun sygdom (f.eks. interstitiel lungebetændelse, colitis, hepatitis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyreose, hypotyreose, inkluderende men ikke begrænset til disse sygdomme eller syndromer); Undtagelser inkluderer: vitiligo eller barndomsastma/allergier der er ophørt uden intervention i voksenalderen; autoimmunmedieret hypotyreose behandlet med stabile doser af skjoldbruskkirtelhormon erstatningsterapi; type 1 diabetes behandlet med stabile doser af insulin. Forsøgspersoner i stabil tilstand der ikke kræver systemisk immunsuppressiv terapi (inkluderende kortikosteroider) er berettigede til inklusion;
17. Historie med immundefekt, inkluderende HIV-antistof positivitet, andre erhvervede eller medfødte immundefektlidelser, eller historie med organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation;
18. Aktiv tuberkuloseinfektion identificeret via sygehistorie eller CT-scanning, eller historie med aktiv tuberkuloseinfektion inden for 1 år før inklusion, eller historie med aktiv tuberkuloseinfektion mere end 1 år før uden formel behandling;
19. Forsøgspersoner HBsAg-positive og/eller HBcAb-positive med HBV-DNA ≥500 IU/mL eller 2500 kopier/mL ved baseline. For værdier der overstiger denne tærskel, er inklusion kun tilladt hvis forsøgspersoner først gennemgår antiviral terapi for at opnå normalisering i mindst 2 uger og fortsætter antiviral terapi gennem hele studieperioden. For forsøgspersoner der kræver tidligere antiviral terapi eller i øjeblikket modtager det ved screening, kræver inklusion fortsat antiviral behandling gennem hele studieperioden, selvom HBV-DNA opfylder inklusionskriterier. Hepatitis C (HCV-antistof positiv og HCV-RNA positiv);
20. Samtidig medicinering anset af undersøgeren til potentielt at påvirke metabolismen af studielægemidlet i forsøgsperioden, såsom stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere, lægemidler primært metaboliseret via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 eller 2D6, og lægemidler med smalt terapeutisk indeks;
21. Gravide eller ammende kvinder, eller kvindelige forsøgspersoner med fødedygtighed der ikke er villige til at bruge prævention under forsøget og i 3 måneder efter sidste dosis;
22. Forsøgspersoner med andre faktorer anset af undersøgeren til potentielt at nødvendiggøre tvungen afbrydelse af studiet, såsom: - Samtidig behandling for andre alvorlige sygdomme (inkluderende psykiske lidelser) - Alvorligt abnorme laboratorieværdier - Familie- eller sociale faktorer der kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed eller dataindsamling - Forsøgspersoner anset uegnede til inklusion af undersøgeren.