En fas III, randomiserad, klinisk prövning av GnP kombinerat med SBRT och serplulimab jämfört med GnP som första behandlingslinje för patienter med återkommande eller metastaserad pankreascancer (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med patologiskt bekräftad metastaserad pankreascancer som är inoperabla, med diagnos baserad på en omfattande bedömning av patologi och bilddiagnostik (CT eller MRI);
2. Patienter som inte tidigare har fått någon systemisk antikancerbehandling (inklusive kemoterapi, strålbehandling eller andra undersökande behandlingar), eller som genomgått radikal pankreascancerresektion med standard neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi och upplevt återfall eller progression mer än 6 månader efter den sista adjuvanta kemoterapin;
3. Ålder 18-75 år, inget könskrav;
4. ECOG prestationsstatus 0-2;
5. Minst en mätbar tumörlesion: ≥10 mm i längsta diameter på spiral-CT, ≥15 mm i kortaste diameter för lymfknutor; ≥20 mm i maximal diameter på konventionell CT eller fysisk undersökning;
6. Inte fler än 10 metastaser i hela kroppen exklusive primärtumören, med den största metastasen ≤10 cm i diameter; och minst en lesion bedömd som lämplig för strålbehandling baserat på bildbedömning;

7. Normal större organfunktion (benmärg, lever, njurar, koagulation, etc.):

   Benmärgsfunktion (ingen transfusion inom 14 dagar före screening): WBC ≥3.0×10⁹/L, ANC ≥1.5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90g/L;

   • Leverfunktion: ALT och AST ≤3× övre normalgräns (ULN), TBIL ≤1.5×ULN (om levern metastaser finns, ALT och AST ≤5×ULN, TBIL ≤2×ULN acceptabelt för levern metastatiska subjekt); Child-Pugh poäng ≤7 poäng;
   • Njurfunktion: Serum Cr ≤1.5 ULN, proteinuri ≤2+ eller ≤2 g/24h, uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥60 mL/min/1.73 m² (beräknad med Cockcroft-Gault formel);
   • Koagulationsfunktion: PT, APTT och INR ≤1.5×ULN. Patienter som får fixerad antikoagulantterapi i minst 30 dagar före studieläkemedelsadministration kan ha PT eller INR >1.5×ULN om bedömt lämpligt för studien av undersökaren, förutsatt att tillräcklig motivering ges;
   • Serum natrium, kalium, kalcium och magnesium nivåer ≤ Grad 1 (NCI-CTCAE version 5.0);
   • Elektrokardiogram (EKG) visar QTc-intervall ≤ 480 ms;
8. Förväntad överlevnad ≥3 månader;
9. Kvinnliga subjekt med barnafödande potential och manliga subjekt med kvinnliga partners med barnafödande potential måste använda minst en medicinskt acceptabel form av preventivmedel (t.ex., intrauterin spiral, orala preventivmedel, kondomer) under studibehandling och i minst 6 månader efter sista dosen av kemoterapi eller PD-1-hämmare;
10. Förmåga att förstå protokollet och följa dess krav före några studie-relaterade procedurer; full förståelse och frivilligt deltagande i studien, med skriftligt informerat samtycke lämnat.

Exklusionskriterier:

1. Känd allergi mot något undersökningsläkemedel;
2. Subjekt med kända eller misstänkta centrala nervsystemets (CNS) metastaser, dvs. de som uppvisar tecken eller symptom som tyder på CNS-metastaser, såvida inte CNS-metastaser har uteslutits av CT eller MRI;
3. Historia av andra maligniteter inom 5 år före första administrationen av studieläkemedlet (exklusive adekvat behandlad basalcellscancer i huden eller cervikal cancer in situ);
4. Tidigare behandling med någon immuncheckpoint-hämmare (inklusive anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.);
5. Behov av samtidig antikancerbehandling utanför studieregimen under studieperioden, inklusive kemoterapi, målinriktad terapi, hormonell terapi, andra immunterapiregimer, strålbehandling eller antikancer kinesisk örtmedicin;
6. Diagnos av immunbrist eller pågående immunosuppressiv terapi inom 7 dagar före den första studiedosen;
7. Subjekt som kräver systemisk behandling med kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalent) eller andra immunosuppressiva medel inom 14 dagar före första studieläkemedelsadministrationen; inhalerade eller topiska steroider är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom, och adrenal kortikosteroidersättningsterapi i en dos ≤10 mg/dag prednisonekvivalent är tillåten;
8. Mottagare av antikancervacciner eller levande vacciner inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen;
9. Större kirurgi inom 28 dagar före första studieläkemedelsadministrationen, definierad som kirurgi som kräver minst 3 veckors postoperativ återhämtning före studibehandlingsstart. Tumörnålsbiopsier eller lymfknutsexcisionsbiopsier är tillåtna;
10. Behov av samtidiga läkemedel under försöket som kan påverka metabolismen av studieläkemedlet;
11. Närvaro av okontrollerbar tredje-rymds effusion (t.ex., pleuravätska, perikardialvätska eller ascites);
12. Samtidig okontrollerad kardiovaskulär eller cerebrovaskulär klinisk symptom eller sjukdom, inklusive men inte begränsat till: NYHA klass II eller högre hjärtsvikt, instabil angina, hjärtinfarkt eller hjärninfarkt inom de senaste 6 månaderna, kliniskt signifikant supraventrikulär eller ventrikulär arytmi som förblir okontrollerad trots klinisk intervention;
13. Okontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck >160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg trots behandling);
14. Historia av allvarliga hemorragiska eller tromboemboliska händelser inom de senaste 6 månaderna, såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive transient ischemisk attack), lungemboli eller spontan större blödning från tumörer;
15. Allvarlig infektion (CTCAE ≥ Grad 2) inom 4 veckor före första studieläkemedelsadministrationen, såsom allvarlig pneumoni som kräver sjukhusvård, bakteriemi eller infektionsrelaterade komplikationer; baslinje bröstbildtagning som demonstrerar aktiv lunginflammation med kliniskt relevanta symptom eller tecken; Symptom eller tecken på infektion inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedel, krävande oral eller intravenös antibiotikabehandling, utom för profylaktisk antibiotikaanvändning;
16. Känd aktiv autoimmun sjukdom (t.ex., interstitiell pneumoni, kolit, hepatit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos, hypotyreos, inklusive men inte begränsat till dessa sjukdomar eller syndrom); Undantag inkluderar: vitiligo eller barndomsastma/allergier som har lösts utan intervention i vuxen ålder; autoimmunmedierad hypotyreos behandlad med stabila doser av tyreoideahormonersättningsterapi; typ 1 diabetes behandlad med stabila doser av insulin. Subjekt i stabilt tillstånd som inte kräver systemisk immunosuppressiv terapi (inklusive kortikosteroider) är berättigade till inkludering;
17. Historia av immunbrist, inklusive HIV-antikroppspositivitet, andra förvärvade eller medfödda immunbriststörningar, eller historia av organtransplantation eller allogen benmärgstransplantation;
18. Aktiv lungtuberkulosinfektion identifierad av medicinsk historia eller CT-skanning, eller historia av aktiv lungtuberkulosinfektion inom 1 år före inkludering, eller historia av aktiv lungtuberkulosinfektion mer än 1 år tidigare utan formell behandling;
19. Subjekt HBsAg-positiva och/eller HBcAb-positiva med HBV-DNA ≥500 IU/mL eller 2500 kopior/mL vid baslinje. För värden som överstiger denna tröskel är inkludering tillåten endast om subjekt först genomgår antiviral terapi för att uppnå normalisering i minst 2 veckor och fortsätter antiviral terapi under hela studieperioden. För subjekt som kräver tidigare antiviral terapi eller för närvarande tar den vid screening, kräver inkludering fortsatt antiviral behandling under hela studieperioden, även om HBV-DNA uppfyller inklusionskriterier. Hepatit C (HCV-antikropp positiv och HCV-RNA positiv);
20. Samtidiga läkemedel som bedöms av undersökaren potentiellt kunna påverka metabolismen av studieläkemedlet under försöksperioden, såsom starka CYP3A4-hämmare eller induktorer, läkemedel som främst metaboliseras via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19, eller 2D6, och läkemedel med smalt terapeutiskt index;
21. Gravida eller ammande kvinnor, eller kvinnliga subjekt med barnafödande potential ovilliga att använda preventivmedel under försöket och i 3 månader efter sista dosen;
22. Subjekt med andra faktorer som bedöms av undersökaren potentiellt kunna kräva tvingad avbrott av studien, såsom: - Samtidig behandling för andra allvarliga sjukdomar (inklusive psykiska störningar) - Kraftigt onormala laboratorievärden - Familje- eller sociala faktorer som kan äventyra subjektsäkerhet eller datainsamling - Subjekt bedömda olämpliga för inkludering av undersökaren.