Een fase III, gerandomiseerd, klinisch onderzoek van GnP gecombineerd met SBRT en serplulimab versus GnP als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met recidiverende of gemetastaseerde pancreaskanker (WGOG-PAN 006/ICSBR-2)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met pathologisch bevestigde gemetastaseerde alvleesklierkanker die niet operabel zijn, met diagnose gebaseerd op een uitgebreide beoordeling van pathologie en beeldvormende onderzoeken (CT of MRI);
2. Patiënten die nog geen systemische antikankertherapie hebben ondergaan (inclusief chemotherapie, radiotherapie of andere onderzoeksbehandelingen), of die een radicale alvleesklierkankerresectie hebben ondergaan met standaard neoadjuvante of adjuvante chemotherapie en recidief of progressie hebben ervaren meer dan 6 maanden na de laatste adjuvante chemotherapie;
3. Leeftijd 18-75 jaar, geen geslachtsbeperking;
4. ECOG prestatiestatus 0-2;
5. Ten minste één meetbare tumorlaesie: ≥10 mm in langste diameter op spiraal-CT, ≥15 mm in kortste diameter voor lymfeklieren; ≥20 mm in maximale diameter op conventionele CT of lichamelijk onderzoek;
6. Niet meer dan 10 gemetastaseerde laesies in het hele lichaam exclusief de primaire tumor, met de grootste gemetastaseerde laesie ≤10 cm in diameter; en ten minste één laesie geschikt geacht voor radiotherapie op basis van beeldvormende beoordeling;

7. Normale functie van belangrijke organen (beenmerg, lever, nieren, stolling, etc.):

   Beenmergfunctie (geen transfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening): WBC ≥3,0×10⁹/L, ANC ≥1,5×10⁹/L, PLT ≥80×10⁹/L, Hb ≥90g/L;

   • Leverfunctie: ALT en AST ≤3× bovengrens normaal (BGN), TBIL ≤1,5×BGN (indien levermetastasen aanwezig, ALT en AST ≤5×BGN, TBIL ≤2×BGN acceptabel voor proefpersonen met levermetastasen); Child-Pugh score ≤7 punten;
   • Nierfunctie: Serum Cr ≤1,5 BGN, proteïnurie ≤2+ of ≤2 g/24h, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 mL/min/1,73 m² (berekend met Cockcroft-Gault formule);
   • Stollingsfunctie: PT, APTT en INR ≤1,5×BGN. Proefpersonen die minstens 30 dagen voorafgaand aan toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een vaste antistollingstherapie ontvingen, mogen PT of INR >1,5×BGN hebben indien geschikt geacht voor de studie door de onderzoeker, mits voldoende rechtvaardiging wordt verstrekt;
   • Serum natrium-, kalium-, calcium- en magnesiumwaarden ≤ Graad 1 (NCI-CTCAE versie 5.0);
   • Elektrocardiogram (ECG) toont QTc-interval ≤ 480 ms;
8. Verwachte overleving ≥3 maanden;
9. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ten minste één medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie gebruiken (bijv. spiraaltje, orale anticonceptiva, condooms) tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of PD-1-remmer;
10. Vermogen om het protocol te begrijpen en aan de vereisten te voldoen voorafgaand aan enige studiegerelateerde procedures; volledig begrip en vrijwillige deelname aan de studie, met schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.

Exclusiecriteria:

1. Bekende allergie voor enig onderzoeksgeneesmiddel;
2. Proefpersonen met bekende of vermoede metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS), d.w.z. degenen die tekenen of symptomen vertonen die wijzen op CZS-metastasen, tenzij CZS-metastasen zijn uitgesloten door CT of MRI;
3. Geschiedenis van andere maligniteiten binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (uitgezonderd adequaat behandelde basaalcelcarcinoom van de huid of cervixcarcinoom in situ);
4. Eerdere behandeling met een immuuncheckpointremmer (inclusief anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4, etc.);
5. Behoefte aan gelijktijdige antitumortherapie buiten het studieregime tijdens de studieperiode, inclusief chemotherapie, doelgerichte therapie, hormonale therapie, andere immunotherapieregimes, radiotherapie of antitumor Chinese kruidengeneeskunde;
6. Diagnose van immunodeficiëntie of lopende immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste studiedosis;
7. Proefpersonen die systemische behandeling met corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva nodig hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; geïnhaleerde of lokale steroïden zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte, en bijniercorticosteroïdvervangende therapie in een dosis ≤10 mg/dag prednison-equivalent is toegestaan;
8. Ontvangers van antitumorvaccins of levende vaccins binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
9. Grote chirurgie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, gedefinieerd als chirurgie die ten minste 3 weken postoperatief herstel vereist voordat de studiebehandeling start. Tumor naaldbiopsieën of lymfeklier excisiebiopsieën zijn toegestaan;
10. Behoefte aan gelijktijdige medicatie tijdens de proef die het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden;
11. Aanwezigheid van oncontroleerbare derderuimte-effusies (bijv. pleura-effusie, pericard-effusie of ascites);
12. Gelijktijdige oncontroleerbare cardiovasculaire of cerebrovasculaire klinische symptomen of ziekten, inclusief maar niet beperkt tot: NYHA Klasse II of hoger hartfalen, instabiele angina, myocardinfarct of herseninfarct in de afgelopen 6 maanden, klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die oncontroleerbaar blijven ondanks klinische interventie;
13. Oncontroleerbare hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >160 mmHg en/of diastolische bloeddruk >100 mmHg ondanks behandeling);
14. Geschiedenis van ernstige hemorragische of trombo-embolische gebeurtenissen in de afgelopen 6 maanden, zoals cerebrovasculair accident (inclusief voorbijgaande ischemische aanval), longembolie of spontane grote bloedingen van tumoren;
15. Ernstige infectie (CTCAE ≥ Graad 2) binnen 4 weken voorafgaand aan eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, zoals ernstige pneumonie die ziekenhuisopname vereist, bacteriëmie of infectiegerelateerde complicaties; basislijn thoraxbeeldvorming toont actieve longontsteking met klinisch relevante symptomen of tekenen; Symptomen of tekenen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, waarvoor orale of intraveneuze antibioticabehandeling vereist is, behalve voor profylactisch antibioticagebruik;
16. Bekende actieve auto-immuunziekte (bijv. interstitiële pneumonie, colitis, hepatitis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie, inclusief maar niet beperkt tot deze ziekten of syndromen); Uitzonderingen zijn: vitiligo of kinderastma/allergieën die zonder interventie zijn opgelost op volwassen leeftijd; auto-immuungemedieerde hypothyreoïdie behandeld met stabiele doses schildklierhormoonvervangende therapie; type 1 diabetes behandeld met stabiele doses insuline. Proefpersonen in stabiele toestand die geen systemische immunosuppressieve therapie (inclusief corticosteroïden) nodig hebben, komen in aanmerking voor insluiting;
17. Geschiedenis van immunodeficiëntie, inclusief HIV-antilichaam positiviteit, andere verworven of aangeboren immunodeficiëntiestoornissen, of geschiedenis van orgaantransplantatie of allogene beenmergtransplantatie;
18. Actieve longtuberculose-infectie geïdentificeerd door medische geschiedenis of CT-scan, of geschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar voorafgaand aan insluiting, of geschiedenis van actieve longtuberculose-infectie meer dan 1 jaar voorafgaand zonder formele behandeling;
19. Proefpersonen HBsAg-positief en/of HBcAb-positief met HBV-DNA ≥500 IU/mL of 2500 kopieën/mL bij baseline. Voor waarden boven deze drempel is insluiting alleen toegestaan als proefpersonen eerst antivirale therapie ondergaan om normalisatie te bereiken gedurende ten minste 2 weken en antivirale therapie voortzetten gedurende de gehele studieperiode. Voor proefpersonen die voorafgaande antivirale therapie nodig hebben of deze momenteel ontvangen bij screening, vereist insluiting voortgezette antivirale behandeling gedurende de gehele studieperiode, zelfs als HBV-DNA voldoet aan insluitingscriteria. Hepatitis C (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA positief);
20. Gelijktijdige medicatie die door de onderzoeker wordt geacht mogelijk het metabolisme van het onderzoeksgeneesmiddel te beïnvloeden tijdens de proefperiode, zoals sterke CYP3A4-remmers of -induceerders, geneesmiddelen voornamelijk gemetaboliseerd via CYP3A4, 2C8, 2C9, 2C19 of 2D6, en geneesmiddelen met een smalle therapeutische index;
21. Zwangere of zogende vrouwen, of vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn anticonceptie te gebruiken tijdens de proef en gedurende 3 maanden na de laatste dosis;
22. Proefpersonen met andere factoren die door de onderzoeker worden geacht mogelijk geforceerde beëindiging van de studie te vereisen, zoals: - Gelijktijdige behandeling voor andere ernstige ziekten (inclusief psychiatrische aandoeningen) - Ernstig abnormale laboratoriumwaarden - Familie- of sociale factoren die de veiligheid van de proefpersoon of gegevensverzameling kunnen compromitteren - Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor insluiting.